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單萜類吲哚生物堿由于其多樣性的結構和廣泛的生物活性而備受有機化學家和生物學家關注，如圖1所示，就是四個代表性的吲哚生物堿。其結構不同之處在于(-)-Goniomitine和其它三個分子相比，C21位縮醛胺結構的不同以及C7位殘留的2-羥基乙基取代基。

這些化合物可能的生源轉化途徑是：(+)-vincadifformine 先氧化再水解接著脫去酯基得到四環(huán)中間體，碎裂化反應得到吲哚2-位2C單位連接的帶有環(huán)狀亞胺的色醇化合物。如圖2B所示，當吲哚3-位為氫時，可以經由傅克反應形成碳碳鍵，而當吲哚3-位不是氫時，吲哚氮進攻亞胺形成碳氮鍵?；谏春铣杉僭O，要合成這些天然產物，關鍵是合成亞胺中間體5, 5可以由化合物8發(fā)生形式上的反馬氏氫胺化反應得到，而8可以由吲哚酮化合物9在3-位發(fā)生交叉偶聯(lián)反應，在羰基α-位不對稱烷基化反應合成。

鈀催化的羰基α-位不對稱烷基化反應是Stoltz課題組一直在研究的內容，也是他們課題組的拿手好戲。快速合成化合物13以后，就是通過條件篩選，對于羰基α-位不對稱烷基化反應的嘗試，作者發(fā)現，當吲哚3-位為溴時，在5 mol%的鈀催化劑Pd2(pmdba)3和L1配體作用下，叔丁基甲基醚TBME作溶劑，可以83%的收率和96%的ee值得到相應的產物14。

拿到化合物14以后，就是嘗試通過過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應在吲哚的3-位引入烷基側鏈，當在Suzuki反應條件下時，只以50%的收率得到了目標產物14a和其中雙鍵移位的產物，選用Negishi交叉偶聯(lián)，14b和鋅試劑15發(fā)生反應，能以98%的收率得到目標產物16。

從化合物16出發(fā)，先在鋯催化劑作用下發(fā)生反馬氏的氫胺化反應得到17，接著氫化鋁鋰還原酯基到一級羥基同時還原胺化得到目標分子(-)-Goniomitine。 

而從重要中間體14c出發(fā)，經由文獻中報道的方法，分別經6步和4步就可以完成(+)Aspidospermidine和 (-)-Quebrachamine的形式不對稱全合成。

如圖6所示，從化合物14出發(fā)，經硼氫化氧化、DMP氧化得到醛化合物18，還原胺化得到化合物13，酸性條件下經半胺醛開環(huán)/醛胺縮合成亞胺/傅克反應得到四環(huán)化合物11，再經由取代、傅克反應成環(huán)，最后還原亞胺得到天然產物Aspidospermidine。

從化合物18出發(fā)，如圖7所示，先和氯乙酰氯反應形成酰胺化合物14，光照條件下經自由基反應關環(huán)成化合物17，氫化鋁鋰還原酰胺到胺得到目標分子(-)-Quebrachamine。

總結

B.M.Stoltz課題組利用自己發(fā)展的鈀催化烯丙基烷基化反應高效構建了吲哚酮中的季碳，并以此為關鍵步驟簡潔高效地完成了單萜吲哚生物堿(-)-Goniomitine的全合成, 同時完成了另外兩個生物堿(+ )-Aspidospermidine和 (-)-Quebrachamine的形式不對稱合成，都在10步以內，這為其它單萜吲哚生物堿的合成具有重要的借鑒意義。