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著名的生物堿嗎啡（Morphine，MOP）是鴉片類毒品的重要組成部分，在鴉片中的含量為4%-21%，平均10%左右。1806年德國(guó)化學(xué)家澤爾蒂納首次將其從鴉片中分離出來，由于嗎啡具有引起睡眠的傾向，澤爾蒂納便使用希臘夢(mèng)神Morpheus的名字將其命名為嗎啡。嗎啡被世界衛(wèi)生組織列為基本藥物，其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑，有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，多用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛，還可作為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和止瀉劑；嗎啡的二乙酸酯就是著名的海洛因。

但嗎啡最大缺點(diǎn)是易成癮，這使得長(zhǎng)期吸食者無論從身體上還是心理上都會(huì)對(duì)嗎啡產(chǎn)生嚴(yán)重的依賴性，造成嚴(yán)重的毒物癖，從而對(duì)自身和社會(huì)均造成極大的危害。下面我們僅從化學(xué)合成的角度欣賞這篇文章的化學(xué)之妙。

      Prof. Martin D. Smith

鎮(zhèn)痛藥嗎啡（圖片來源 網(wǎng)絡(luò)）

由于嗎啡獨(dú)具有獨(dú)特新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和顯著的藥用價(jià)值，自從1925年Robinson假設(shè)其結(jié)構(gòu)以來，嗎啡吸引了眾多有機(jī)合成化學(xué)家的關(guān)注，時(shí)至今日，已有超過30個(gè)課題組報(bào)道了關(guān)于嗎啡或其類似物的全合成或者半合成，其中包括我國(guó)學(xué)者云南大學(xué)張洪彬教授和蘭州大學(xué)樊春安教授等。

圖 1 嗎啡的結(jié)構(gòu)及本文的逆合成分析

嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示，總共包含ABCDE五環(huán)結(jié)構(gòu)，在CD環(huán)上具有連續(xù)的五個(gè)手性中心，環(huán)系的構(gòu)建及連續(xù)手性中心的構(gòu)筑正是嗎啡合成的難點(diǎn)所在。本文作者根據(jù)對(duì)分子結(jié)構(gòu)的合理解析，提出了如圖所示的逆合成分析，從D環(huán)上的碳氮鍵C9-N處切斷，希望通過氮的1,6-加成來構(gòu)建D環(huán)，逆推至化合物2, 2中的BC環(huán)通過烯炔烯底物的串聯(lián)烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)合成，這樣逆推至化合物3, 3可由化合物4簡(jiǎn)單修飾得到，4可由前體化合物5發(fā)生光誘導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建，5可由化合物6，7，8發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到，這樣就逆推至了三個(gè)簡(jiǎn)單化合物。

具體合成路線如下：從已知的酚類化合物6出發(fā)，和過量的二溴代丁烯醛酸7反應(yīng)，經(jīng)Michael/逆Michael反應(yīng)后硼氫化鈉還原醛基并原位內(nèi)酯化得到化合物9,經(jīng)過條件篩選，9在Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2，碳酸銫以及 DMF/THF混合溶劑的條件下發(fā)生具有挑戰(zhàn)性的sp3–sp2碳的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物5。5在長(zhǎng)時(shí)間光照條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，雖然產(chǎn)率較低，但主要得到5,5-順式并環(huán)產(chǎn)物，KOH條件下解開內(nèi)酯環(huán)，并用釕酸鈉將其中羥基氧化為醛基并原位生成了半縮醛10，無需分離，直接加入Ohira-Bestmann試劑將醛基轉(zhuǎn)化為三鍵，并將酸轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺得到化合物11，用乙烯基格氏試劑處理，得到乙烯基酮化合物3，為關(guān)環(huán)反應(yīng)做好了準(zhǔn)備?；衔?在催化量的Hoveyda–Grubbs二代催化劑條件下發(fā)生串聯(lián)的關(guān)環(huán)得到中間體2，加入三氟乙酸原位脫去氮上Boc保護(hù)基并發(fā)生1,6-加成得到13和14的混合物，其中化合物13可以在酸進(jìn)而堿處理的條件下得到化合物14，最后Luche還原并用BBr3脫去苯環(huán)上的甲氧基保護(hù)基，總共9步就高效簡(jiǎn)潔完成了嗎啡的全合成。氫譜和碳譜都和已知文獻(xiàn)報(bào)道一致。

圖 2 嗎啡的全合成路線

總結(jié)

Martin D. Smith課題組利用光誘導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)和烯炔烯的串聯(lián)烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)等為關(guān)鍵步驟，簡(jiǎn)潔高效地以9步，6.6%的總收率完成了嗎啡的全合成。該合成路線簡(jiǎn)潔高效，對(duì)嗎啡的大量合成具有重要意義。

Martin D. Smith課題組主頁(yè)：http://msmith.chem.ox.ac.uk