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近年來，隨著對腫瘤分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深以及生物技術(shù)的發(fā)展，基因治療已成為繼手術(shù)切除、放化療和介入治療之后又一新的治療模式。基因治療能否成功的關(guān)鍵在于恰當(dāng)載體的選擇。載體包括病毒載體和非病毒載體，各有其自身的優(yōu)缺點(diǎn)。本研究采用的溶瘤腺病毒載體具有基因容載量大、不與靶細(xì)胞基因組整合、感染范圍廣、感染效率高，制備方便且易純化和濃縮，經(jīng)基因工程改造后能選擇性在腫瘤細(xì)胞中增殖復(fù)制，而對正常細(xì)胞沒有毒性等優(yōu)點(diǎn)，然而其體內(nèi)遞送局限于局部瘤內(nèi)注射。非病毒載體具有生物安全性較好、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)存在轉(zhuǎn)染效率低等缺點(diǎn)。近年來，有研究聯(lián)合運(yùn)用病毒載體及非病毒載體用于腫瘤基因治療。目前常用帶正電荷的脂質(zhì)體或聚合物包載病毒載體，各取所長，然而經(jīng)體內(nèi)靜脈遞送時(shí)仍存在血液穩(wěn)定性差，組織非特異性攝取等缺陷。因此進(jìn)一步研制安全、穩(wěn)定轉(zhuǎn)染靶細(xì)胞的載體遞送系統(tǒng)仍是腫瘤基因治療研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。
本研究以鈣磷為基礎(chǔ)構(gòu)建了表面電荷接近中性的非病毒載體（Scheme 1）靜脈遞送溶瘤腺病毒介導(dǎo)腫瘤基因治療。該溶瘤腺病毒靜脈遞送系統(tǒng)能抵抗血清誘導(dǎo)團(tuán)聚、增強(qiáng)血液穩(wěn)定性，并能有效抵抗體內(nèi)抗腺病毒抗體的中和作用，減少肝內(nèi)病毒的非特異性聚集及肝臟毒性；在細(xì)胞水平，能有效抑制多種肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對正常肝細(xì)胞無明顯影響；在荷瘤裸鼠模型中，實(shí)現(xiàn)了腫瘤組織中目的基因的有效靶向遞送和高效表達(dá)，顯著抑制腫瘤生長。該納米靶向基因靜脈遞送系統(tǒng)構(gòu)建為實(shí)現(xiàn)體內(nèi)的腫瘤基因治療提供了新的思路和方法。 本研究獲得國家自然科學(xué)基金委、上海市科委以及癌基因及相關(guān)基因國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)費(fèi)支持，相關(guān)數(shù)據(jù)收集得到中科院生化與細(xì)胞所分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)及上海市腫瘤研究所科學(xué)研究公共平臺(tái)的大力支持。 文章鏈接： http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/acsnano.6b06182
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