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青蒿素之于瘧疾已無(wú)需多言，它是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物，并成為世界衛(wèi)生組織推薦的治療瘧疾的首選藥物。目前青蒿素的主要依賴于從植物中提取，但提取受環(huán)境和經(jīng)濟(jì)條件限制，導(dǎo)致價(jià)格波動(dòng)較大，因此研究人員一直在尋找一種能夠在實(shí)驗(yàn)室低成本合成青蒿素的方法。

在植物中，法尼基二磷酸（2）在倍半萜環(huán)化酶紫穗槐二烯合酶（ADS）、紫穗槐-4, 11-二烯氧化酶、細(xì)胞色素 P450 氧化還原酶等一系列酶的作用下，轉(zhuǎn)化為二氫青蒿醛（DHAAl，4）。二氫青蒿醛（4）是青蒿素（1）生物合成中的關(guān)鍵中間體和其化學(xué)合成的半合成前體。日前，英國(guó)卡迪夫大學(xué)（Cardiff University）Rudolf K. Allemann教授團(tuán)隊(duì)首次利用ADS催化法尼基二磷酸類似物（7）生成4。減少了原有的合成步驟（Scheme 1），該研究成果發(fā)表在在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。

Scheme 1 上圖：青蒿素合成過(guò)程 下圖：ADS催化7一步合成4

相對(duì)于現(xiàn)有的先環(huán)化再氧化的合成路線，該方法則是先氧化再通過(guò)ADS實(shí)現(xiàn)環(huán)化。7可通過(guò)市售的（E，E）-法尼酰氯（10）合成（Scheme 2）。

Scheme 2 7的合成路線

為進(jìn)一步研究ADS催化非天然底物的能力，該團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了12-乙酰氧基法呢基二磷酸酯（13）和13-乙酰氧基法呢基二磷酸酯（16）合成4的能力，并推測(cè)出可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 3）。

Scheme 3 7、13和16分別通過(guò)碳正離子OH-9、15和17生成4。

卡迪夫大學(xué)化學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)Rudolf Allemann教授認(rèn)為，該方法避免了3的合成，減少了反應(yīng)步驟。同時(shí)該合成路線并不依賴植物提取，從而穩(wěn)定青蒿素的市場(chǎng)價(jià)格。

近幾個(gè)月，已有報(bào)道顯示一些患者出現(xiàn)了對(duì)青蒿素的抗藥性。然而，Allemann教授認(rèn)為，此方法可以幫助研究瘧疾的抗藥性機(jī)理，并開發(fā)更有針對(duì)性的藥物解決這一問(wèn)題。Allemann教授說(shuō)：“青蒿素仍然是目前治療瘧疾的最佳方法。本研究方法適用廣泛，可用于青蒿素類似物的合成，也許能為日后解決抗藥性的問(wèn)題提供更多方案。”

參考文獻(xiàn)：

Demiray, M.; Tang, X.; Wirth, T.; Faraldos, J. A.; Allemann, R. K., An Efficient Chemoenzymatic Synthesis of Dihydroartemisinic Aldehyde. Angewandte Chemie International Edition 2017, 56 (15), 4347-4350.