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Scripps研究所的Phil S. Baran教授是有機化學領域眾人皆知的超級大咖，在復雜天然產(chǎn)物全合成和有機方法學的發(fā)展方面都頗有建樹，發(fā)表高水平文章也是易如反掌，近期又被評為了美國國家科學院的院士。今天我們要介紹的是他在近期發(fā)表的一篇JACS，報道他們課題組在碳氫鍵電化學氧化方面的新突破，不同于去年的那篇烯丙位電化學氧化的Nature，這次是利用氧化還原媒介-quinuclidine（奎寧環(huán)，也叫喹核堿），在碳和鎳電極下選擇性地實現(xiàn)了未活化的碳氫鍵——亞甲基和次甲基的官能團化，該反應操作簡便，環(huán)保清潔，底物適用性好，且可以實現(xiàn)50克規(guī)模的制備，文章DOI: 10.1021/jacs.7b03539。

和傳統(tǒng)的化學氧化體系相比，電化學氧化體系有如下幾個優(yōu)點：1）電化學氧化體系避免了有毒、昂貴的化學氧化劑的使用，使得碳氫鍵官能化反應更為經(jīng)濟、綠色；2）由于電流強度、電壓的可控性，該體系還可能給出更好的化學選擇性；3）利用電化學所特有的循環(huán)伏安法（CV）等手段，可以有效的跟蹤金屬物種的價態(tài)變化。在追求綠色化學的今天，電化學氧化以及電化學體系都是重要的前沿研究方向。今年，化學加還解讀過上海有機所梅天勝研究員在電化學氧化領域的JACS。

和活化的烯丙位碳氫鍵氧化相比，對于有機化學中更常見的未活化的亞甲基和次甲基，其氧化還原電位較高，通常大于3.0 V, 這就存在官能團耐受性以及溶劑兼容性的問題（如圖1A所示，常見的溶劑及常見的官能團氧化還原電位都小于2.5 V），無疑增加了碳氫鍵電化學氧化的挑戰(zhàn)。雖然可以通過加入強氧化劑或者其它金屬添加劑來調節(jié)，但存在試劑制備困難、成本高、毒性大等問題。

圖 1 A）碳氫鍵電化學氧化的挑戰(zhàn)；B) 反應條件的篩選；C) 各種媒介的循環(huán)伏安圖

這時候就需要引入氧化還原媒介，氧化還原媒介先在陽極氧化得到活性物種，進而通過電子轉移促進底物的氧化，如果選用富電子的氧化還原媒介分子，那陽極的氧化可以在較低的電位下進行，使得化學選擇性地氧化未活化的碳氫鍵成為了可能。

如圖1B 所示，作者以香紫蘇內(nèi)酯sclareolide為底物對其中左邊六元環(huán)上C2、C3位進行碳氫鍵氧化，通過對氧化還原媒介、添加劑以及電極等篩選，作者發(fā)現(xiàn)，選用奎寧環(huán) (A)作為氧化還原媒介要優(yōu)于其它媒介,而且分兩批加入效果會更好。Et4N·ClO4 和 Me4N·BF4 （entry 8）作為添加劑效果差不多，但選用后者會更加安全且成本降低。六氟異丙醇HFIP作為添加劑非常重要，換用其它酸作添加劑效果都不好，反應產(chǎn)率降低（entry 9, 10, 11）。以網(wǎng)狀玻璃碳Reticulated vitreous carbon (RVC) 作陽極，作者還對陰極電極進行了篩選，銅，鋁等都沒有鎳電極效果好（entry 14, 15），增大電流強度反而使產(chǎn)率降低，因此電流就選用恒定電流 5 mA。

從圖1 C的循環(huán)伏安圖可以看出，當加入奎寧環(huán)A和六氟異丙醇HFIP時，反應的循環(huán)伏安曲線改變明顯，最高電勢明顯降低（綠色曲線）。

圖 2 底物的擴展

有了最佳反應條件，接下來作者對底物進行了擴展，如圖2所示，對于未活化的亞甲基和次甲基上的碳氫鍵都能以中等到良好的收率發(fā)生電化學氧化，分別得到羰基或者羥基（19, 20, 21），底物中酯基、硅基、游離的羥基、胺基、酰胺、內(nèi)酯等都可以兼容，化合物14由單晶確定了其結構。而對于活化的亞甲基碳氫鍵，如芐位、醚的α-位、烯丙位等可以良好的產(chǎn)率得到相應的氧化產(chǎn)物，且產(chǎn)率比之前體系的高。

圖 3 50克規(guī)模的制備及其應用

如圖3所示，作者還嘗試了該反應的大規(guī)模制備，從50克的香紫蘇內(nèi)酯出發(fā)，能以47%的收率得到2-位氧化為酮羰基的產(chǎn)物2，從化合物2出發(fā)，堿性條件下打開內(nèi)酯并TMS保護三級羥基，接著形成活性酯得到化合物22，鎳催化的交叉偶聯(lián)反應得到23，最后硝酸鈰銨氧化并脫保護得到(+)-2-oxo-yahazunone。

作者也對反應機理進行了研究，奎寧環(huán)在陽極發(fā)生氧化失去一個電子得到陽離子自由基，和香紫蘇內(nèi)酯反應得到碳自由基和奎寧環(huán)正離子，奎寧環(huán)正離子接著在HFIP存在下，在陰極得到電子再生奎寧環(huán)進入新的循環(huán)，同時還產(chǎn)生了氫氣。而碳自由基和氧氣反應得到過氧自由基，再經(jīng)幾步轉化就得到了碳氫鍵氧化產(chǎn)物。

總結

Baran課題組又發(fā)展了新的電化學氧化體系，利用簡單的氧化還原媒介-奎寧環(huán)，在RVC碳陽極和鎳電極下選擇性地實現(xiàn)了亞甲基和次甲基的氧化，該反應操作簡便，環(huán)保清潔，且底物適用性好，還可以實現(xiàn)香紫蘇內(nèi)酯50克規(guī)模的氧化，在化學合成中具有重要意義。