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近日，上海有機(jī)所的洪然研究員課題組在德國(guó)應(yīng)化（Angew. Chem. Int. Ed）上發(fā)表高水平文章，報(bào)道了他們課題組利用亞硝基的ene反應(yīng)構(gòu)建嗎啡烷骨架的方法，還研究了反應(yīng)的機(jī)理，并以此完成了天然產(chǎn)物Kopsone的全合成。文章的共同通訊作者還包括上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)的黃莎華副教授和北京大學(xué)的余志祥教授，其中余志祥教授提供了計(jì)算化學(xué)方面的支持，文章DOI: 10.1002/anie.201706018。

Morphan 嗎啡烷，也叫2-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，廣泛存在于具有活性的復(fù)雜生物堿中，也是藥物研發(fā)中的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)，如圖1所示，馬錢子堿和嗎啡算是含有這一結(jié)構(gòu)的明星分子，因此，對(duì)于該類結(jié)構(gòu)的構(gòu)建則顯得非常重要。

圖 1 含有嗎啡烷骨架的代表性天然產(chǎn)物

受到亞硝基的ene反應(yīng)應(yīng)用的啟發(fā)，作者希望通過(guò)N-酰基的亞硝基化合物的ene反應(yīng)來(lái)構(gòu)建新的環(huán)狀骨架。如圖2所示，帶有五元環(huán)或者六元環(huán)的N-羥基酰胺化合物，先在高碘酸四正丙基銨做氧化劑的條件下，氧化生成N-?；膩喯趸衔?，然后分別發(fā)生分子內(nèi)的ene反應(yīng)，生成2-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和嗎啡烷骨架，作者還對(duì)嗎啡烷中N-羥基進(jìn)行了乙酰基保護(hù)，得到化合物3a,并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)。

圖 2 亞硝基ene反應(yīng)的設(shè)計(jì)

接著，作者對(duì)于底物進(jìn)行了擴(kuò)展，底物1發(fā)生亞硝基的ene反應(yīng)后乙酰基保護(hù)N-羥基得到化合物3，六元環(huán)上的R1取代基包括異丙基、環(huán)丙基、苯基等，R1取代基中還可以帶有硅保護(hù)基、雙鍵、芐基醚、酰胺、酯等官能團(tuán)，表現(xiàn)出了良好的官能團(tuán)兼容性，十幾個(gè)底物也都取得了良好的產(chǎn)率。美中不足的是生成的環(huán)外雙鍵Z，E選擇性不高，大多都是1:1。對(duì)于化合物3d, 其中的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)物是環(huán)外雙鍵呈Z型，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)。

圖 3 底物擴(kuò)展

除了六元碳環(huán)的底物，六元環(huán)中帶有雜原子如氧和氮的底物也都能以良好的產(chǎn)率發(fā)生反應(yīng)，得到雜原子的嗎啡烷結(jié)構(gòu)，其中化合物3p由單晶確定了結(jié)構(gòu)。 

圖 4 雜環(huán)底物擴(kuò)展

為了探究反應(yīng)機(jī)理，作者還進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)，如圖5所示，對(duì)于底物1c, 氧化后發(fā)生分子內(nèi)的亞硝基ene反應(yīng)，得到帶有環(huán)丙基的雙鍵，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)物。而當(dāng)?shù)孜?u中，把雙鍵的取代基換成苯基時(shí)，沒(méi)有合適的烯丙位氫，ene反應(yīng)不能發(fā)生，同樣條件下則不能得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者也通過(guò)計(jì)算化學(xué)的方法，對(duì)反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)進(jìn)行了能量分析，認(rèn)為亞硝基ene反應(yīng)是一個(gè)分步的過(guò)程，可能經(jīng)過(guò)正負(fù)離子或者雙自由基中間體，而要生成化合物2u, 需要經(jīng)過(guò)一個(gè)很高的能壘去攫取環(huán)上的烯丙位氫，因此反應(yīng)不能發(fā)生。

圖 5 對(duì)照實(shí)驗(yàn)

最后，作者還將這一方法用于了天然產(chǎn)物Kopsone的全合成，從嗎啡烷化合物2m出發(fā)，以定量的產(chǎn)率氫化拿掉環(huán)外雙鍵，得到化合物4，TBS保護(hù)羥基，接著氮進(jìn)行甲基保護(hù)得到化合物6，酮羰基α-位甲基化并構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得到化合物8，脫去TBS保護(hù)并還原內(nèi)酰胺得到化合物10，最后一步Swern氧化得到天然產(chǎn)物Kopsone，整體路線產(chǎn)率高，且可以大量制備。

圖 6 Kopsone的全合成

總結(jié)：洪然研究員課題組聯(lián)合黃莎華課題組和余志祥課題組，報(bào)道了他們利用亞硝基的ene反應(yīng)構(gòu)建嗎啡烷骨架的方法，該方法條件溫和，產(chǎn)率良好，作者還通過(guò)計(jì)算化學(xué)研究了反應(yīng)的機(jī)理，并以此簡(jiǎn)潔高效地完成了天然產(chǎn)物Kopsone的全合成。該方法對(duì)于含有嗎啡烷結(jié)構(gòu)生物堿及藥物的合成具有重要意義。