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許多影視劇、小說等文學作品都會出現(xiàn)用毒藥殺人的橋段，中國最耳熟能詳?shù)亩練⑺幨桥?，關漢卿作品《竇娥冤》中張驢兒用砒霜意外毒死了自己父親并嫁禍竇娥；《水滸傳》中潘金蓮謀殺武大郎用的正是砒霜；近些年的考證表明光緒皇帝也極有可能死于砒霜中毒。其實用毒并不是中國獨有的，早在古代歐洲時期，先賢蘇格拉底被雅典法庭判處死刑后毫無畏懼地服下“毒堇汁”，永遠停止了思考。古歐洲宮廷之中也時常會出現(xiàn)投毒案件，精彩程度不亞于現(xiàn)今的宮廷內(nèi)斗劇。歷史上對于南唐后主李煜死亡之謎，有兩種說法，其一是李煜死于亡國后的抑郁之情；其二也是最普遍為人接受的一種說法是李煜死于毒殺。

圖 1蘇格拉底之死，Jacques-Louis David (1787)

歷史記載：“煜以七夕日生，是日燕飲聲伎，徹于禁中。太宗銜其有‘故國不堪回首’之詞，至是又慍其酣暢，乃命楚王元佐等攜觴就其第而助之歡。酒闌中，煜中牽機藥毒而死?！北彼螠缤瞿咸坪螅瑖铎媳环齺淼姐昃ń窈幽祥_封）開始了他的囚徒生活，昔日的帝王淪為階下囚，巨大的落差使他難以抑制故國思念之情。公元978年的七夕恰逢李煜42歲生日，那天李煜命歌妓吟唱他的詞作《虞美人》，詞中飽含的濃濃故國之情惹惱了宋太宗趙光義，他遂以祝賀生日為名，給李煜賜了一壺下了“牽機藥”的毒酒，李煜并不知情在憂愁中飲下毒酒，隨后毒發(fā)身亡，死狀極其痛苦，王铚《默記》記載：“頭足相就，如牽機狀也”。

“牽機藥”中毒時，死者因全身躁動、抽搐痙攣、腰背反折而導致身體嚴重變形，形狀非常像古代繃起的織布機，因而得名。現(xiàn)代醫(yī)學專家從李煜中毒癥狀和原理等進行綜合分析后認為“牽機藥”很可能就是中藥馬錢子。它的主要活性成分是番木鱉堿（Strychnine，譯作“士的寧”）和馬錢子堿（Brucine），其中前者含量更多，兩種物質(zhì)結構類似，作用機理也相同，只不過番木鱉堿的活性和毒性都要遠高于馬錢子堿。

圖 2番木鱉堿、中藥馬錢子和馬錢子堿

番木鱉堿能夠拮抗運動神經(jīng)元表面受體結合所需的甘氨酸和乙酰膽堿，從而使得運動神經(jīng)保持興奮狀態(tài)，造成肌肉的極度痙攣。攝入番木鱉堿的受害者典型癥狀就是肌肉極度收縮，頭部上揚，脊背上拱，猶如弓身一般，通常被稱作“角弓反張”。

圖 3角弓反張是馬錢子中毒的典型癥狀（1809年油畫）

古籍《本草原始》記載：“番木鱉，木如木鱉子大，形圓而扁，有白毛，味苦。鳥中其毒，則麻木搐急而斃；狗中其毒，則苦痛斷腸而斃。若誤服之，令人四肢拘攣?！庇纱宋覀儾浑y發(fā)現(xiàn)番木鱉堿的劇毒作用，它在中國經(jīng)常用于皇帝賜死大臣和妃子，在古代歐洲也不例外，也是著名的宮廷斗爭毒藥。

隨著對馬錢子研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)馬錢子具有多種藥用功效：

（1）鎮(zhèn)痛作用，馬錢子堿的鎮(zhèn)痛作用可能與其鎮(zhèn)靜作用和麻痹感覺神經(jīng)末梢有關，并且無成癮性；

（2）抗炎免疫作用，馬錢子堿可用于治療風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎等多種免疫性疾病；

（3）抗腫瘤作用，馬錢子有良好的通絡止痛作用，在臨床廣泛用于多種疼痛治療，在癌性疼痛治療腫瘤中也有較好的效果；

（4）保護心血管作用，內(nèi)給藥能對抗血栓的形成，馬錢子氮氧化物及馬錢子對心肌細胞具有保護作用有利于改善微循環(huán)，增加血流。

由于馬錢子的特殊性，如何運用新技術或采用新的劑型來避免其毒性對人身體造成的損傷，同時又能發(fā)揮馬錢子的治療作用未來是一個具有挑戰(zhàn)的研究領域。

圖 4商品化的馬錢子藥物（圖片來源于網(wǎng)絡）

法國的兩位化學家早在1818年就已經(jīng)分離出番木鱉堿，但是它的結構當時是無法確定的。在現(xiàn)代波譜技術出現(xiàn)之前，兩位杰出的化學家Robert Robinson和Hermann Leuchs對番木鱉堿的結構作了大量的研究并于1946年發(fā)表研究成果。20世紀50年代，X-射線衍射作為另一種強有力的結構表征手段橫空出世，成功確定了番木鱉堿的立體結構。

圖 5從左至右為Robinson、番木鱉堿的球棍模型和Leuchs

番木鱉堿結構確定后沒多久，有機合成大師R. B. Woodward就開啟了其全合成研究并于1954年首次實現(xiàn)化學合成。Woodward以其獨特的洞察力發(fā)現(xiàn)番木鱉堿復雜分子中的吲哚核心結構，他以苯肼和羰基化合物為原料，借助Emil Fischer在1883年發(fā)現(xiàn)的吲哚合成方法，順利構建了吲哚結構3。隨后，他通過N-甲基化、還原、縮合、臭氧化、保護與去保護等多步反應成功合成了中間體4，在利用中間體4構建番木鱉堿分子中多個復雜的環(huán)狀結構過程中，Woodward發(fā)揮聰明才智克服重重困難歷經(jīng)近30步反應成功得到關鍵中間體5，最后要考慮的是如何完成最后一個含氧七元環(huán)的構建，當時已知異番木鱉堿（Isostrychnine）可在堿性條件下通過一步反應得到番木鱉堿，因此Woodward著力先得到異番木鱉堿產(chǎn)物。

圖 6  Woodward全合成番木鱉堿的路線

從現(xiàn)代化學觀點來看，Woodward構建番木鱉堿環(huán)狀結構和立體中心的方法過于復雜和冗長，但受限于當時的有機化學理論和實驗技術，Woodward的工作仍不失為一件精美的“藝術品”。Woodward之后的化學家們對番木鱉堿的合成仍然非常感興趣，最具代表性的是加州大學歐文分校的Larry E. Overman于1993年報道的合成方法，這是番木鱉堿第一次實現(xiàn)不對稱合成，產(chǎn)率較Woodward方法高出了上萬倍。Overman采用與Woodward完全不一樣的“環(huán)化”策略，他巧妙地利用aza-Cope重排和分子內(nèi)Mannich反應構建了Wieland-Gumlich aldehyde中間體，這種另辟蹊徑、獨具匠心的合成策略對后來的化學家們影響深遠。之后的幾年里，包括Kuehne、Stork、Rawal等在內(nèi)的多位合成化學家各自利用不同的策略完成了番木鱉堿的合成，他們的工作極大促進了合成化學的發(fā)展，也使得番木鱉堿成為全合成的經(jīng)典之作。

圖 7  Overman不對稱全合成番木鱉堿的路線

李煜是位頗有成就的詞人，詩云“作個才人真絕代，可憐薄命作君王”，他的一生充滿悲劇色彩，殺死他的“牽機藥”也隨著科學技術的發(fā)展，在化學家手中綻放別樣的光彩。昔日害人無數(shù)令人聞風喪膽的惡魔毒藥在化學家的努力下被剝?nèi)ド衩孛婕?，未來可成為治病良藥，不禁讓人感嘆化學的別樣魅力。

參考資料

[1] 李永吉, 張欣媛, 管慶霞, 等. 淺議馬錢子研究進展[J]. 中醫(yī)藥學報, 2011.

[2] R. B. Woodward., et al. "The total synthesis of strychnine." J. Am. Chem. Soc., 1954, 76(18): 4749-4751.

[3] Knight, Steven D., Larry E. Overman, and Garry Pairaudeau. "Asymmetric total syntheses of (-)-and (+)-strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde." J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (21): 5776-5788.

[4] Bonjoch, Josep, and Daniel Solé. "Synthesis of strychnine." Chem. Rev., 2000, 100 (9): 3455–3482.

[5] 維基百科：https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%9D%8E%E7%85%9C