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逆合成分析（Figure 2所示）：作者設(shè)想5-6-7三環(huán)核心骨架A可以作為發(fā)散性合成的高級中間體。合成Cyrneine A（1）和中間體B的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是在A中C14位羰基的β面選擇性還原。Glaucopine C（3）和Cyrineine B（2）由化合物C經(jīng)C4位1,3-質(zhì)子遷移和γ-氧化生成，中間體A可經(jīng)5-6-6三環(huán)D擴環(huán)得到，C6位季碳手性中心可經(jīng)三環(huán)酮E中Brich還原甲基化反應(yīng)構(gòu)建，關(guān)鍵三環(huán)體系F的構(gòu)建可以由醛G的分子內(nèi)傅克反應(yīng)實現(xiàn)，其將由多取代未活化乙烯基三氟甲磺酸酯H的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)合成，H可簡化為五元環(huán)酮I，其可由2,2-二取代的1,3-環(huán)戊二酮發(fā)生不對稱還原制備。

合成cyrneine A的路線從環(huán)戊烯基三氟甲磺酸酯15a的不對稱合成開始（Figure 3）。簡單易得的2-甲基1,3-環(huán)戊二酮7與烯丙基溴8或9進行烯丙基化并以較高收率分別得到2,2-二取代的環(huán)戊二酮10和11。利用面包酵母酶不對稱還原二酮11，反應(yīng)能以高達99% ee值，25:1的dr比得到非對映異構(gòu)體12。接著在Mitsunobu條件下順利將12中α-羥基的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，得到目標(biāo)β-羥基中間體13。其中β-羥基經(jīng)TBS保護，隨后用ⁱPrI進行堿介導(dǎo)的異丙基化以兩步80%收率形成酮14。隨后用LiHMDS和PhNTf₂處理14得到烯醇三氟甲磺酸酯15a。

空間擁擠的非活化烯醇化底物的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)相對較少，作者經(jīng)一系列條件篩選對三氟甲磺酸酯15a與16a的偶聯(lián)反應(yīng)進行了初步探索（Table 1），結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分反應(yīng)效率較低并僅以低收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物17a（entries 1?6）。令人高興的是，作者發(fā)現(xiàn)環(huán)鈀18對連有大位阻TBS保護基的底物15a顯示出高催化活性，反應(yīng)在室溫下能以定量產(chǎn)率獲得偶聯(lián)產(chǎn)物17a。重要的是，該反應(yīng)可以同樣收率擴大到數(shù)克級規(guī)模。

得到大量的17a后，作者繼續(xù)探索了5-6-6三環(huán)體系23的構(gòu)建（Figure 4）。17a中雙鍵經(jīng)氧化裂解生成醛19。用EtMgBr處理19生成酚鎂鹽。Mg（II）離子可以充當(dāng)路易斯酸與醛配位，通過螯合控制形成中間體20。因此，傅克反應(yīng)僅在酚羥基的鄰位進行，得到三環(huán)產(chǎn)物21。在酚羥基原位選擇性甲基化得到單一區(qū)域異構(gòu)體三環(huán)醇22，收率為64-72%。三環(huán)醇22經(jīng)PCC氧化順利地得到相應(yīng)的酮23。

接下來，作者繼續(xù)向前探索以合成cyrneine A（1）。作者試圖經(jīng)Brich還原的甲基化反應(yīng)在化合物23的C6位引入甲基（Figure 5）。經(jīng)過仔細(xì)地篩選和條件優(yōu)化后，作者發(fā)現(xiàn)根據(jù)Narisada和Gibbard早期報道的方法可以成功插入角甲基，并能克級規(guī)模地得到單一非對映異構(gòu)體產(chǎn)物24，收率為72-75%。其優(yōu)異的立體選擇性大概歸因于C9位甲基的空間位阻促使TS-1陰離子對MeI的親核攻擊從位阻較小的si-面進行（如mode I與mode II所示）?？疾齑罅織l件后，作者發(fā)現(xiàn)24與氨基脲25反應(yīng)得到縮氨基脲，隨后在二甲苯中用KO^tAm處理即能得到產(chǎn)物26和脫甲硅基27，27再硅基化可進一步轉(zhuǎn)化為26。26中乙烯基醚水解產(chǎn)生酮28，由于其在空氣中容易氧化，因此其不經(jīng)純化就進行了擴環(huán)反應(yīng)。酮28經(jīng)?；S后一鍋法鋅-卡賓擴環(huán)，碘促進的消除反應(yīng)，共兩步反應(yīng)即可生成29，收率為73%。最后，七元環(huán)29經(jīng)脫TBS保護，還原酮和酯以及選擇性氧化烯丙基伯醇以三步58%的收率實現(xiàn)cyrneine A（1）的全合成。值得注意的是，C14酮的還原高度立體選擇性地得到β-OH產(chǎn)物。

成功合成cyrneine A后，作者繼續(xù)完成了cyrneine B（2）和Glaucopine C（3）的全合成（Figure 6）。基于逆合成設(shè)計，中間體29經(jīng)四步常規(guī)轉(zhuǎn)化生成β,γ-烯酮30。經(jīng)優(yōu)化反應(yīng)順序和條件，作者發(fā)現(xiàn)在NaOMe的作用下，30經(jīng)1,3-質(zhì)子轉(zhuǎn)移并同時脫乙?；Ｗo能順利得到熱力學(xué)優(yōu)選的烯酮31，且C4位β-H為單一立體異構(gòu)體。其優(yōu)異的立體選擇性可能原因為TS-2的re-面和si-面之間空間位阻的差異。因此，烯醇化物陰離子更傾向于從較不飽和的si-面接近親電子試劑而不是位阻較大的re面（即，mode III和IV）。隨后，烯丙基伯醇經(jīng)選擇性氧化生成GlaucopineC（3）。30可經(jīng)堿介導(dǎo)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移和γ-C-H氧化串聯(lián)反應(yīng)引入C4位β-羥基。通過條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)在O₂氛圍下，將溫度降至-78 ℃， LiHMDS作堿處理30可以58%的收率得到32。最后，脫去乙酰基，隨后選擇性氧化烯丙醇形成cyrneine B（2）。

總結(jié)：韓福社課題組發(fā)展了一條高效的合成路線，通過其可步驟經(jīng)濟的合成Cyrneine A（共 20步）并首次實現(xiàn)了Cyrneine B（共24步）和Glaucopine C（共23步）的全合成。該合成的特點為多取代未活化乙烯基三氟甲磺酸酯的高效Suzuki偶聯(lián)，Mg（II）介導(dǎo)的Friedel-Crafts環(huán)化，Birch還原甲基化和鋅卡賓介導(dǎo)的擴環(huán)等反應(yīng)的應(yīng)用。