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Scheme 1.三氟甲氧基化試劑及新型通用三氟甲氧基化試劑（TFBz）

如Scheme 1a所示，目前已有多種直接三氟甲基化試劑被成功開(kāi)發(fā)。但遺憾的是，這些三氟甲基化試劑在應(yīng)用上均存在一定局限性，如COF₂是一種毒性氣體、TFMT不穩(wěn)定、DNTFB的反應(yīng)活性低（底物適應(yīng)性差）以及TFMS價(jià)格昂貴，這些問(wèn)題限制了這些試劑的應(yīng)用，因此，開(kāi)發(fā)新型三氟甲基化試劑來(lái)克服這些問(wèn)題是許多合成研究人員的工作重點(diǎn)。而這些新型三氟甲基化試劑需要具備以下特點(diǎn)：1.以高沸點(diǎn)液體或者固體形式存在；2.制備原料廉價(jià)易得、且可以大規(guī)模制備；3.儲(chǔ)存過(guò)程穩(wěn)定，而在反應(yīng)中可以高效釋放出CF₃O。

近日，上海有機(jī)所胡金波課題組成功開(kāi)發(fā)并報(bào)道了新型通用三氟甲氧基化試劑（TFBz）（DOI: 10.1021/jacs.8b04000）。該通用三氟甲氧基化試劑（TFBz）的制備路線如Scheme 2所示，為了避免使用毒性氣體COF₂，本文作者采用了三光氣在18-C-6催化下與KF反應(yīng)生成COF₂的方法；生成的COF₂可以進(jìn)一步與KF反應(yīng)并與苯甲酰溴反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物TFBz，總產(chǎn)率高達(dá)70%。此外，本文作者還通過(guò)類(lèi)似的方法成功合成了其他全氟烷基苯甲酸酯1b-1e。

Scheme 2. 新型通用三氟甲氧基化試劑（TFBz）及其他全氟烷基苯甲酸酯的制備

成功合成三氟甲氧基化試劑（TFBz）后，本文作者進(jìn)一步對(duì)該試劑在芳基三氟甲基醚合成上的應(yīng)用進(jìn)行了探索。如Table 1所示，本文作者讓TFBz與苯炔、苯炔溴反應(yīng)得到鄰位溴代的芳基三氟甲基醚4a。通過(guò)對(duì)氟鹽、反應(yīng)溶劑等條件的篩選，發(fā)現(xiàn)在條件entry 15（氟鹽：KF/cis-DCy-18-C-6 (1:1)，溶劑：乙酸乙酯）下可以以81%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物4a。

Table 1. TFBz與苯炔、苯炔溴反應(yīng)條件篩選

接著，本文作者使用上述篩選得到的優(yōu)化條件進(jìn)行了大量的底物擴(kuò)充。結(jié)果證明，各種取代的苯炔及吲哚炔均可使用TFBz成功實(shí)現(xiàn)三氟甲氧基化。（Table 2）其中，3位取代的非對(duì)稱(chēng)芳炔有較好的區(qū)域選擇性，本文作者推測(cè)可能是因?yàn)榭臻g位阻作用（4i，4k）；而4位的不同取代（包括給電子、吸電子基團(tuán)）的芳炔表現(xiàn)出了不同區(qū)域選擇性，本文作者推測(cè)應(yīng)該為電性作用所導(dǎo)致（4l-4p）；而且，本文作者發(fā)現(xiàn)，烯丙基（4h）、氟（4f，4o）、氯（4p）、溴（4k）、乙縮醛（4e）、乙?；?/span>4q、4r）以及叔丁氧羰基（4t）在該條件下均具有較好的耐受性。值得一提的是，吲哚炔也適用于該反應(yīng)條件（4q-4u），顯示了在生命科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。此外，本文作者還成功拿到了4q的單晶結(jié)構(gòu)，對(duì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了準(zhǔn)確確認(rèn)。而且，該反應(yīng)策略還可以用于芳炔的三氟甲氧基-碘代及三氟甲氧基-氯代（使用C₆F₅I做碘源及CCl₄做氯源）；各類(lèi)芳炔均可以以中等至較高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三氟甲氧基-碘代（5d，5e，5g，5s）及三氟甲氧基-氯代產(chǎn)物（6e，6g，6s），但是，當(dāng)使用CCl₄做氯源時(shí)會(huì)得到較多的二氯代副產(chǎn)物。

Table 2. 芳炔的三氟甲氧基化-鹵代底物擴(kuò)充

    此外，本文作者還利用該優(yōu)化條件，使用其他全氟烷基苯甲酸酯1b-1e及溴代物成功實(shí)現(xiàn)了苯炔的多種全氟烷基醚化。

Scheme 3. 苯炔的其他全氟烷基-溴代

為了進(jìn)一步證明新型通用三氟甲氧基化試劑TFBz的實(shí)用性，本文作者還利用TFBz成功實(shí)現(xiàn)了Scheme 4所示的多種反應(yīng)。比如在1a/ AgF條件下，鹵代烴可轉(zhuǎn)化為烷基三氟甲基醚（9，10）；該試劑也適用于N-溴乙酰（+） - 樟腦磺內(nèi)酰胺和2,3,4,6-四-O-乙?；?/span>-α-D-吡喃葡萄糖基溴的三氟甲氧基化（11和12）；使用1a/KF/cis-DCy-18-C-6原位生成的[K(cis-DCy-18-C-6)]⁺ CF3O^?進(jìn)行三氟甲氧基化可以以62%的收率得到三氟甲氧基化的葡萄糖醛酸內(nèi)酯13；使用1a，借助銀催化的溴三氟甲氧基化可以以高產(chǎn)率及對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物14；借助銀催化氧化三氟甲氧基化，還可以成功實(shí)現(xiàn)芳基錫烷的三氟甲氧基化（15）；以及在沒(méi)有鹵代試劑存在的條件下，可以使用1a成功實(shí)現(xiàn)芳炔的三氟甲氧基-質(zhì)子化（16）。

Scheme 4. TFBz的其他拓展應(yīng)用

    總而言之，本文作者成功開(kāi)發(fā)了一種新型、易制備的通用三氟甲氧基化試劑TFBz，該試劑可以成功實(shí)現(xiàn)苯炔、鹵代烷烴等多種底物的三氟甲氧基化，在藥物、農(nóng)藥及功能材料的合成應(yīng)用上極具意義。