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　　海洋生物如藻類、海綿和珊瑚等一直是人類發(fā)現(xiàn)具有藥理活性化合物以及尋找新型藥物的豐富來源。然而，從海洋中分離提取天然產物極具挑戰(zhàn)性，并且獲得的量極少，極大地阻礙了相關藥物的開發(fā)研究。在這種情況下，化學全合成便成為獲取海洋天然產物的重要工具。 Verrupyrroloindoline（1）是由嚴鵬程、Gustafson及其同事于2016年從中國南海軟珊瑚Sinularia verruca中分離得到的一種吡咯并二氫吲哚類生物堿（Figure 1）。該化合物7S*，10S*，11S*的相對構型是通過NOESY確定的，旋光為{[α]D25= -22（c=0.06，CHCl3）}，但其絕對構型尚未確定。其結構特征在于含有吡咯并二氫吲哚單元和烯胺基部分的2a,5a-二氮雜環(huán)戊烷[jk]芴母核，是一種罕見的天然生物堿類，后續(xù)Müller及其同事也報道了具有相似骨架的生物堿[crocagins A(2), B(3)]。

　　Verrupyrroloindoline（1）逆合成分析如下（Scheme 1）：

　　通過選擇性還原β-乙氧基內酰胺4產生特征性的烯氨基酯部分，其前體5可以通過吡咯并二氫吲哚6的分子內酰胺化來構建，而6可由手性色胺衍生物7通過“一鍋法”串聯(lián)吲哚環(huán)氧化/環(huán)氧開環(huán)環(huán)化策略獲得。吲哚衍生物7中的手性側鏈可以通過N-Boc色胺9與β-碘代烯酸酯10偶聯(lián)，然后進行Buchwald開發(fā)的Cu（II）催化的不對稱共軛還原引入。

　　手性側鏈的引入以及吡咯并二氫吲哚的構建（Scheme 2）：

　　首先，將N-Boc保護的色胺9與β-碘烯醇化物10進行Buchwald偶聯(lián)以89％的產率得到化合物8，若將該反應溫度升至80 ℃并反應16小時，產率可提高至98％。按照Buchwald報道的催化不對稱氫化銅還原操作將8進行共軛還原以90％的產率（90％,ee）得到7。然后利用二甲基過氧化酮（DMDO）引發(fā)的氧化環(huán)化策略構建吡咯并-[2,3-b]吲哚環(huán)，即在丙酮中用DMDO處理7以90％的產率得到兩種不可分離的非對映異構體6和11，由于C-N酰胺鍵旋轉受限，未能通過核磁確定二者的比率。

　　接下來，由于未能成功用TFA實現(xiàn)脫Boc，所以設想了一種替代方法：N-Boc裂解，嘧啶環(huán)形成和羥基的TMS保護（Scheme 3）。首先嘗試加大DIPEA用量（145當量）利用TMSOTf/DIPEA進行反應的實驗以失敗告終；當將DIPEA的量減少至3.0當量時，以80％的產率得到四種異構體12-15（45:20:7:28）。為了促進環(huán)化過程，作者嘗試了更強的堿，用TMSOTf/2,6-lutidine處理6和11的非對映異構體混合物以60％的產率得到兩種可分離的非對映異構體12和14（dr = 2.4:1）。通過X射線衍射確定主要異構體12的絕對構型和立體化學為7R,10S,11R。結果表明在(S)-BINAP存在下，利用Buchwald的催化不對稱氫化銅還原處理8可產生R-構型[(R)-7]。同時還揭示了verrupyrroloindoline（1）中14-Me,H10,7-OTMS之間的順聯(lián)關系。中間體14中14-Me,H10/7-OTMS的相對構型通過NOESY確證，并可以推導出次要異構體14的絕對構型（7S,10R,11R）。

　　為了提高合成效率，作者設想了 “一鍋法”的合成方法，包括氧化環(huán)化，N-Boc裂解，再次環(huán)化和TMS保護（Scheme 4）。將化合物7用DMDO在-78 ℃下處理30分鐘，然后真空濃縮，并在0 ℃下向所得混合物中加入TMSOTf/2,6-lutidine反應1 h，以58％的收率得到12和14的混合物（dr, 3:1）。然后通過LDA去質子化形成烯醇化物與氯甲酸乙酯反應引入C12位乙氧羰基得到16（80％），作為單一非對映異構體，通過NOESY效應判定11,12-反式結構。

　　在得到16后，作者嘗試將分子中1,3-二羰基轉化為烯胺酯結構（Scheme 5），這樣在酯基存在下可以降低對反應性較低的內酰胺的還原。據(jù)文獻報道，利用[IrCl(CO)(PPh3)2]/TMDS或[Mo(CO)6]/TMDS體系可以將脂肪族叔酰胺直接還原成烯胺。因此，作者嘗試利用Ir-催化的還原反應將β-乙氧羧基內酰胺16進行還原得到烯胺酯，但利用[IrCl(CO)(PPh3)2(1 mol%), 四甲基二硅氮烷(TMDS，2.0 equiv), toluene, rt]時底物幾乎未反應，只得到痕量的還原產物17；隨后將催化劑的量增加至20 mol％時，產率顯著提高至45％，但轉化率為60％；進一步將TMDS的當量增加到4.0 equiv后以75％的收率得到17。

　　最后，脫去TMS保護基得到verrupyrroloindoline（1）（cheme 5），其光譜數(shù)據(jù)與報道的天然產物的數(shù)據(jù)相匹配。然而，1的旋光度值顯示出比天然產物報道的數(shù)據(jù)更高的值{[α]D25=-631 (c=1.0, CHCl3) vs [α]D25= -22 (c=0.06, CHCl3) }，該差異可能是由于分離的天然樣品中存在的雜質所導致，而用于測量比旋光度樣品量很?。?.6mg）或部分外消旋化。實際上，verrupyrroloindoline可能是一種對酸不穩(wěn)定的天然產物，脫保護步驟用NH4Cl水溶液淬滅反應時會產生了一些未知的產物。但是，通過12的X射線衍射結果可以明確地確定verrupyrroloindoline（1）的絕對構型為7R,10R,11R。

　　小結：黃培強課題組利用簡潔高效的合成路線（6步20％總產率）完成了(-)-verrupyrroloindoline的首次不對稱全合成。其合成亮點在于：（1）利用Buchwald Cu（II）催化的不對稱共軛還原構建第一個手性碳;（2）通過DMDO引發(fā)的“一鍋法”四步串聯(lián)反應構建2a,5a-二氮雜環(huán)戊烷[jk]芴核;（3）利用Ir催化的直接化學選擇性還原β-乙氧羰基叔內酰胺得到烯胺酯。通過這種對映選擇性全合成，判定天然產物(-)-verrupyrroloindoline（1

　　黃培強教授主頁：http://chem.xmu.edu.cn/teacher.asp?id=278