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　　C–N成鍵，是合成苯胺類化合物的重要方法。苯胺類化合物廣泛存在于藥物、功能材料和天然產(chǎn)物中，在2012年公布的美國銷量前200名的藥物中，很大部分都屬于該類化合物。發(fā)展新策略、新方法來構(gòu)建C–N鍵，對工業(yè)、農(nóng)業(yè)及新藥研發(fā)等領(lǐng)域具有重要意義。近年來，合成苯胺C–N鍵主要依靠過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)，然而，過渡金屬的使用會產(chǎn)生成本高、后處理麻煩、環(huán)境污染、含帶毒性等問題。因此，積極尋求應(yīng)對這些挑戰(zhàn)的新方法，發(fā)展新型高效、環(huán)境友好構(gòu)建C–N鍵的方法具有重要意義。鈕大文課題組經(jīng)過反復(fù)嘗試，實現(xiàn)了在無金屬條件下C–N成鍵反應(yīng)。該課題組發(fā)現(xiàn)，易得的苯硼酸的和N-芐基羥胺在三氯乙腈存在下即可發(fā)生C–N成鍵。

　?。⊿cheme 1 硼酸轉(zhuǎn)化為胺的方法）

　　有機硼酸衍生物是合成中的一類基本中間體，因為其簡單易得，應(yīng)用廣泛且具有良好的官能團兼容性。近年來，科研人員對有機硼酸轉(zhuǎn)化為胺的反應(yīng)進行了大量研究。傳統(tǒng)的方法包括Chan-Lam-Evans反應(yīng)，其中有機硼酸衍生物與胺經(jīng)氧化偶聯(lián)得到苯胺（Scheme 1a，1+2生成4）；其他課題組也相繼報道了在銅或銠基催化劑存在下，有機硼酸衍生物與N-氯酰胺或N-烷基羥胺衍生物進行的胺化反應(yīng)（Scheme 1a，1+3生成4）。值得注意的是，將有機硼酸衍生物轉(zhuǎn)化為胺的反應(yīng)是非常規(guī)的，因為所得CN鍵中的C原子可被看作是親核試劑。隨著最近的發(fā)展，該類反應(yīng)已成為生產(chǎn)胺類化合物的重要方法。然而，上述反應(yīng)均需要過渡金屬的參與。

　　無金屬參與且在溫和條件下將有機硼酸衍生物轉(zhuǎn)化為胺的方法具有重要意義（Scheme 1b）。盡管親電氮源與路易斯酸性的有機硼試劑（如二鹵代硼烷，二烷基硼酸鹽和三烷基硼烷）的無金屬參與胺化反應(yīng)已有報道，但有機硼酸衍生物的胺化反應(yīng)較少，并且通常底物范圍有限或需要苛刻的反應(yīng)條件。此外，反應(yīng)的產(chǎn)物大多為伯苯胺，因此不能用于構(gòu)建復(fù)雜分子，進一步限制了其實用性。

　　紐大文教授課題組猜想N-烷基羥胺能否作為有效的胺化試劑以形成N-烷基基團（Table 1 13+11形成12經(jīng)過14/15）。鑒于兩個原料簡單易得，如果反應(yīng)順利進行，該方法可通過C-N鍵形成應(yīng)用于復(fù)雜化合物后期的偶聯(lián)。N-烷基羥胺與有機硼酸衍生物的兼容歸因于游離羥基的離去基團能力差。作者推測，通過在氧原子上原位引入離去基團活化N-O鍵，可以促進14中硼原子上R1基團向氮原子遷移。該原位活化策略將避免不穩(wěn)定中間體的分離，并能快速篩選活化條件，提高探索反應(yīng)的效率。

　　基于以上推測，作者以苯硼酸16和N-芐基羥胺17為模型底物探究反應(yīng)的可行性（Table 1）。作者將16和17溶于CH2Cl2后，考察了活化17中氧原子的各種條件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以CCl3CN為活化試劑時，無需添加其他堿就能在室溫下以71%的收率得到目標(biāo)的N-芐基苯胺（entry 5）。隨后進一步的反應(yīng)條件篩選發(fā)現(xiàn)tBuOH是最佳溶劑，能以幾乎定量的收率得到產(chǎn)物18（entries 6–10）。與此形成鮮明對比的是，使用其他醇溶劑，如iPrOH（entry 9），并沒有目標(biāo)產(chǎn)物生成，這表明溶劑對反應(yīng)結(jié)果有著顯著影響。重要的是，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)可以敞口進行。最后，該反應(yīng)在7 mmol規(guī)模下進行，反應(yīng)20分鐘后生成1.18 g 化合物18，收率92%（entry 12）。

　?。═able 1 胺化反應(yīng)策略及條件篩選）

　　接下來，作者在最優(yōu)條件下，考察了底物的適用范圍（Figure 1）。反應(yīng)中有機硼酸配合物具有廣泛的底物范圍（Figure 1 a）。富電子（19k-19m，19r-19s）和缺電子（19e，19n-19q）取代的芳基硼酸均可兼容。芳基鹵化物在反應(yīng)條件下（19a-19d）也是穩(wěn)定的，這為進一步衍生化提供了可能。值得注意的是，該方法也可以用于更具挑戰(zhàn)性的烷基硼酸的胺化反應(yīng)（20a-20f）。

　?。‵igure 1 底物拓展）

　　多種官能團取代的羥胺同樣能夠參與該反應(yīng)（Figure 1b）。如連有多種取代基的芳環(huán)（21a-21e）以及雜芳基取代的羥胺（21f-21h）都是合適的底物。衍生自賴氨酸（21k），葡萄糖（21l）和天然產(chǎn)物脫氫樅胺（21m）的羥胺均可用作為該反應(yīng)中的有效胺化劑。隨后，為進一步證明該方法的實用性，作者將該方法應(yīng)用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)中，均能以優(yōu)異的收率得到仲胺衍生物（Figure 2）。

　　（Figure2 合成上的應(yīng)用）

　　緊接著，作者進行各種實驗以深入了解該反應(yīng)的機制。N-烷基羥胺與三氯乙腈反應(yīng)得到相應(yīng)的鄰-亞氨基羥胺。作者通過19F NMR光譜監(jiān)測到27和三氯乙腈在tBuOH中反應(yīng)1分鐘可以幾乎定量的收率形成28（Scheme 2a）。此外，苯基硼酸16與28反應(yīng)可得到預(yù)期產(chǎn)物29，收率為89%。以上結(jié)果表明反應(yīng)的真正胺化劑可能是28。隨后，作者制備了單氘代化合物30-d1并在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下經(jīng)甲苯磺?；Ｗo得到31-d1。其中的氘原子與酰胺基團互為順式，這表明30-d1在胺化反應(yīng)過程中立體構(gòu)型保持不變（Scheme 2b）?；谏鲜鲂畔ⅲ髡咄茰y胺化反應(yīng)可能是經(jīng)過渡態(tài)32進行，其中R1基團從硼原子遷移到氮原子導(dǎo)致三氯亞氨酸酯基團的離去。作者推測32中酰亞胺弛豫到酰胺基團有助于降低該過程的活化能。

　　（Scheme 2 機理研究）

　　總結(jié)：紐大文教授課題組發(fā)展了在三氯乙腈存在下，N-烷基羥胺與有機硼酸進行的胺化反應(yīng)。該反應(yīng)的顯著特征包括：1）在沒有添加金屬或堿的情況下，它可將有機硼酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的仲胺；2）原料簡單易得；3）反應(yīng)操作簡單，室溫下即可迅速進行，并可敞口進行；4）反應(yīng)可兼容多種官能團，并且可以用于兩個復(fù)雜底物的后期偶聯(lián)。

　　參考：https://doi.org/10.1002/anie.201802782；http://www.scu.edu.cn/info/1203/4517.htm

　　課題組主頁：http://www.theniugroup.com/