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　　Fig.1將環(huán)加成和碳碳鍵偶聯(lián)結(jié)合a.對比環(huán)加成和偶聯(lián)b.逆合成分析c.馬來酸酐作為手性二鹵替代品

　　與一次形成一個鍵（多為sp2碳）的偶聯(lián)反應(yīng)相比，一次形成多個碳碳鍵的環(huán)加成反應(yīng)有著天然的優(yōu)勢（Fig.1a）。但是，偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)勢在于比環(huán)加成反應(yīng)更具多樣性及模塊化。生物堿地棘蛙素(1)和市售降壓藥物科素亞(2)的合成就足以闡明這兩種反應(yīng)的特點。由于地棘蛙素有效的鎮(zhèn)痛效果，化學(xué)家們已經(jīng)對其進行了六十多次全合成，其中有31次使用了環(huán)加成作為關(guān)鍵步驟構(gòu)建其吡咯烷核心骨架，并經(jīng)過多步轉(zhuǎn)化后引入吡啶環(huán)?？扑貋啎充N于全球，骨架結(jié)構(gòu)中不含任何立體中心和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，其發(fā)明和最終的工業(yè)化生產(chǎn)都使用了碳碳鍵偶聯(lián)反應(yīng)。偶聯(lián)反應(yīng)的匯聚式組裝和模塊化構(gòu)建使得多種類似物得以簡單合成。

　　化合物3的結(jié)構(gòu)往往讓人想起狄爾斯-阿爾德反應(yīng)（Fig. 1b），但由于片段4和5的電性不匹配，反應(yīng)并不能如愿發(fā)生。但即使可以發(fā)生，此類反應(yīng)也缺乏模塊化構(gòu)建的特點。為了解決該問題，作者設(shè)計了可代替5的延胡索酸酯類型親烯體（7），將狄爾斯-阿爾德反應(yīng)和自由基偶聯(lián)反應(yīng)（RCC）結(jié)合起來，實現(xiàn)多個立體中心及模塊化構(gòu)建。

　　Fig.2 結(jié)合環(huán)加成和碳碳鍵雜交偶聯(lián)的底物適用范圍

　　選擇商業(yè)可得的廉價化合物馬來酸酐代替帶有手性輔基化合物6參與多種環(huán)加成反應(yīng)（[2+1]、[2+2]、[3+2]、[4+2]），然后用手性堿催化去不對稱醇解，得到具有連續(xù)手性中心的環(huán)加成產(chǎn)物。然后自由基偶聯(lián)、水解、二次自由基偶聯(lián)后便得到目標(biāo)化合物。由于自由基偶聯(lián)反應(yīng)底物的廣泛性，可以實現(xiàn)多種結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，作者在文中展示了包括天然產(chǎn)物以及工業(yè)化生產(chǎn)實例在內(nèi)的80多個例子。

　　首先從狄爾斯-阿爾德反應(yīng)開始（Fig. 2a）。狄爾斯-阿爾德反應(yīng)構(gòu)建的A1-A6在鄧組開發(fā)的去不對稱條件下（以奎寧或奎尼丁為路易斯堿）催化不對稱醇解，得到高對應(yīng)選擇性的單酸單酯底物，而后連續(xù)進行Negishi和Suzuki類型的RCC反應(yīng)。通過此過程，可將簡單廉價的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)產(chǎn)物A1轉(zhuǎn)化為具有高對應(yīng)選擇性以及高附加值的產(chǎn)品（11到63，涵蓋了芳香基、雜芳香基、烯烴、具有張力的環(huán)丙基、環(huán)丁基以及簡單片段甲基和異丙基）。大多情況下狄爾斯-阿爾德反應(yīng)往往需要缺電的烯烴和富電的雙烯，使得反應(yīng)的多樣性大大受限，但文中的方法可以構(gòu)建常規(guī)狄爾斯-阿爾德反應(yīng)不能得到的產(chǎn)物（不論消旋還是手性）。此外，在傳統(tǒng)狄爾斯-阿爾德反應(yīng)中，當(dāng)雙烯片段里有多個烯烴存在時，無法有效地控制反應(yīng)。但作者通過模塊化構(gòu)建解決了此類問題（12、15、19、21、25 和31)。有趣的是外型和內(nèi)型異構(gòu)體A4、A5，在調(diào)整反應(yīng)次序后均可得到相同的產(chǎn)物27。

　　此方法可應(yīng)用于多種環(huán)加成反應(yīng)中，如[3+2]、[2+2]和[2+1]（Fig. 2b-d），且偶聯(lián)片段與前文所述的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)砌塊一樣多種多樣。比如含吡咯烷的體系更可直接應(yīng)用到藥物合成中，大約有四十多種藥物含有此結(jié)構(gòu)。通過Pd催化可以較為容易地得到的環(huán)戊烯B3結(jié)構(gòu)，很難通過其他方法合成。通過[2+2]環(huán)加成構(gòu)建的C1 和C2，其對電子要求嚴(yán)苛，難以滿足產(chǎn)物多樣化的需求，且光催化生成的1，2-二取代環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)會產(chǎn)生難以分離的消旋化物質(zhì)(83-86，源于C1)。有極高的應(yīng)用價值的四取代手性環(huán)丁烷，多個二聚和偽二聚環(huán)丁烷天然產(chǎn)物含有此類結(jié)構(gòu)，比如87。從D1和D2 骨架開始的手性環(huán)丙烷類化合物構(gòu)建也有極高的難度。這些難以通過傳統(tǒng)手段獲得的多種環(huán)結(jié)構(gòu)，均可以通過文中開發(fā)的方法獲得。

　　作者還使用此方法合成了六個天然產(chǎn)物和藥物前期或后期重要中間體(Fig. 3a-f)。

　　Fig.3 結(jié)合環(huán)加成和碳碳鍵雜交偶聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用a.克級合成(±)-epibatidine. b.不對稱合成asenapine (Saphris). c.模塊化合成中間體 105d.合成Leo Pharma的關(guān)鍵中間體 e.合成Eisai Pharmaceuticals的關(guān)鍵中間體f.新手性2π 合成子應(yīng)用于環(huán)加成

　　比如前文所說的生物堿1，只需要5步便可得到，關(guān)鍵步偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率極高，且總產(chǎn)率高達36%（Fig. 3a）。

　　被FDA列為抗精神病藥物的Saphris （阿塞那平，102；Fig. 3b）是一個苯環(huán)上氯原子導(dǎo)致的手性化合物，目前其最短的不對稱合成路線為16步，而此方法可以將其不對稱合成路線簡化為6步，且兩個偶聯(lián)關(guān)鍵步的產(chǎn)率分別是85%和66%。

　　Epothilone是一種具有細(xì)胞微管穩(wěn)定活性的天然產(chǎn)物，為FDA批準(zhǔn)抗腫瘤藥物Ixabepilone的重要中間體，因此是合成研究熱點。中間體105（Fig. 3c）從報道的15步被作者簡化到8步合成。

　　藥物化學(xué)中降冰片烯被認(rèn)為是苯基的生物電子等排，由于缺乏有效的模塊化構(gòu)建不同取代基的方式，其應(yīng)用一直被限制。在和Leo Pharma的合作中作者用此方法合成了一個正在進行項目的重要中間體(109；Fig. 3d)關(guān)鍵步偶聯(lián)產(chǎn)率44%，且反應(yīng)中首次使用硼酸酯作為RCC反應(yīng)的底物，通過酸根型配合物(Ate complex)實現(xiàn)。

　　擴展數(shù)據(jù)Fig.1完整[4+2]環(huán)加成/雜交偶聯(lián)底物范圍

　　Eisai Pharmaceuticals一個正在進行的項目中，中間體114的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的芳基部分通過文中方法引入。用Corey的噁唑硼烷催化劑催化構(gòu)建十氫化萘結(jié)構(gòu)111，然后在酯基部分引入芳基得到114。

　　文中開發(fā)的方法不僅僅局限于碳碳鍵的形成，通過與親核官能團化和脫羧官能團化結(jié)合，可以實現(xiàn)多種多樣性結(jié)構(gòu)的合成(Fig. 3f)。例如可以通過2π烯胺合成子合成118（以前以消旋[3+2]手段得到，總產(chǎn)率1.9%）。使用文中的方法，以B2為原料，通過偶聯(lián)反應(yīng)以及Curtis重排得到單一手性的目標(biāo)產(chǎn)物，總產(chǎn)率為13%。

　　擴展Fig.2完整[3+2]，[2+2]，[2+1]類型底物范圍

　　小結(jié)：正如各種武功都有自己的弱點一樣，文中方也存在局限性。首先其局限性分別是環(huán)加成和偶聯(lián)反應(yīng)各自的局限性。其次順式-1,2-二取代產(chǎn)物目前無法通過此方法得到，除非通過異構(gòu)化反應(yīng)逐個嘗試，或許通過配體控制的RCC反應(yīng)可以解決此問題。本文將經(jīng)典的環(huán)加成反應(yīng)和新發(fā)展的RCC偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)合，可以得到傳統(tǒng)手段很難得到的很多結(jié)構(gòu)，對天然產(chǎn)物和藥物合成有重大的意義。

　　原文:Building C(sp3)-rich complexity by combiningcycloaddition and C–C cross-coupling reactionshttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0391-9