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　　圖1代表性的HPI天然產(chǎn)物以及本文的合成設(shè)計(jì)

　?。▓D片來源J. Am. Chem. Soc.）

　　如圖1所示，許多天然二聚和低聚的六氫吡咯吲哚(HPI)生物堿(包括同型和異型)都具有重要的生物活性，如抗真菌和抑制細(xì)胞生長作用等。從結(jié)構(gòu)上講，這些分子通常在C3a和C3a’處包含一對具有空間位阻的季碳中心，從有機(jī)合成的角度來看，這是一個(gè)“艱巨的挑戰(zhàn)”。事實(shí)上，對于這種結(jié)構(gòu)基元的催化不對稱合成非常困難，到目前為止僅有雙Michael加成和雙脫羧烯丙基化等方法，而且，這些報(bào)道的方法在收率和選擇性方面并不高，它們只適用于同型生物堿的合成。因此，非常有必要開發(fā)一種更高效和通用的催化不對稱二烷基化方法來合成這類結(jié)構(gòu)基元。

　　在過去的幾十年中，四級(jí)銨、三唑鹽和相關(guān)的有機(jī)陽離子催化劑在2-氧化吲哚的單烷基化反應(yīng)中起著重要作用。然而，對于二聚氧化吲哚同種和不同種二烷基化反應(yīng)方面卻報(bào)道甚少，一是可能在第二個(gè)烷基化過程中C3a和C3a’之間的空間位阻作用增加，可能導(dǎo)致意想不到的副反應(yīng)，如非對映異構(gòu)的烷基化和C3a-C3a’鍵斷裂。另一個(gè)挑戰(zhàn)在于如何獲得不同類型的二烷基化反應(yīng)(圖1)，這需要兩種不同的親電試劑(R3Br和R4Br)的反應(yīng)性和立體可控性要能足夠的匹配。因此，為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，基于前期的工作基礎(chǔ)，涂永強(qiáng)院士團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種新型的SPA(螺環(huán)吡咯酰胺)-三唑陽離子催化劑，成功地實(shí)現(xiàn)了二聚氧化吲哚的不對稱同種和不同種二烷基化反應(yīng)。

　　作者首先設(shè)計(jì)和制備了幾種新型的SPA-三唑溴化銨催化劑(Cat 1-6，圖2)，并通過Cat 4的單晶證實(shí)了它們的絕對構(gòu)象。以二聚氧化吲哚2a和4當(dāng)量商業(yè)可得的溴乙酸芐酯3a為模型底物，研究了有機(jī)催化的不對稱二烷基化反應(yīng)。通過對各種溶劑、堿和添加劑的篩選，最終發(fā)現(xiàn)在3 mol% Cat 1(entry 1，74%收率，93% ee，12.6：1 dr)的條件下，甲苯中室溫反應(yīng)，就能較好地得到預(yù)期的同種二烷基化產(chǎn)物4aa。雖然其它催化劑(Cat 2-6)也能催化這一反應(yīng)(entry 2-6)，但結(jié)果較差。值得注意的是，N-甲基取代的Cat 6對映選擇性最差(-6% ee，entry 6)，表明在該不對稱反應(yīng)中，SPA型催化劑中N-質(zhì)子的存在是立體選擇性的必要條件。

　　圖 2 同種二烷基化反應(yīng)條件的篩選

　?。▓D片來源 J. Am. Chem. Soc.）

　　得到最佳條件以后，作者對親電試劑R3Br和2a的同種二烷基化反應(yīng)進(jìn)行了底物擴(kuò)展。圖3列出的結(jié)果表明，三組親電試劑Ⅰ-Ⅲ(Ⅰ組：溴乙酸芐酯3a-i，II組：溴乙酸烷基酯3j-l和Ⅲ組：烯丙基溴代物3m和3n，均為4倍當(dāng)量)都成功地得到了預(yù)期的同種二烷基化產(chǎn)物4aa-4an，在大多數(shù)情況下(entry 1-14)都取得了滿意的結(jié)果。在第一組中，所有的親電試劑3a-i(entry 1-9)都能順利地反應(yīng)，得到高對映選擇性(88-95% ee)和良好的產(chǎn)率(63-89%)。這些親電試劑的芐基取代基上電子效應(yīng)對反應(yīng)結(jié)果也有一定的影響，其中4-F-芐基酯3g的結(jié)果最好(entry 7)。對于第二組(entry 10-12)，烷烴的位阻對反應(yīng)效率的影響是非常明顯的。例如，小位阻的甲酯3j僅在2天內(nèi)就能反應(yīng)得到4aj，且具有良好的立體選擇性(entry 10)，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)，而體積較大的乙基酯3k則需要更長的反應(yīng)時(shí)間10天(entry 11)。此外，當(dāng)將體積較大的正丁酯3l應(yīng)用于該體系時(shí)，無法得到所需的產(chǎn)物4al(entry 12)。第三組中的烯丙基親電試劑3m和3n對此反應(yīng)也是可行的，但結(jié)果卻不相同，3m的反應(yīng)具有較高的ee和產(chǎn)率(entry 13)，而3n則具有較高的dr和產(chǎn)率(entry 14)。

　　圖 3 同種二烷基化中親電試劑的考察

　　接著，作者以3a為親電試劑，對多種芳環(huán)上單、雙取代的二聚氧化吲哚類化合物2進(jìn)行了考察。如圖 4所示，該反應(yīng)具有廣泛的底物兼容性。對于C5a、C6a或C7a的單取代底物，吸電子取代基(2-5，7-9和12)比給電子取代基普遍有利，然而，C4a-Cl取代的底物不能得到所需產(chǎn)物，只能產(chǎn)生復(fù)雜的混合物，這可能是由于其對反應(yīng)中心(C3a或C3a’)的空間屏蔽所致。在雙取代底物(entry 13-18)中，非對稱(entry 13-15)和對稱(entry 16-18)雙取代在此反應(yīng)中都是有效的，且具有優(yōu)良的對映選擇性(92-98% ee)、良好到優(yōu)良的非對映選擇性(7.1：1至>20：1 dr)以及中等至良好的產(chǎn)率(46-85%)。與單取代底物類似，二取代物的電子性質(zhì)對反應(yīng)結(jié)果也有顯著影響。例如，二氯代底物能快速反應(yīng)生成相應(yīng)的產(chǎn)物4ra，產(chǎn)率為85%，ee 值為92% (entry 17)，而二甲氧基取代底物反應(yīng)的結(jié)果相對較差(33%產(chǎn)率，98% ee，>20：1 dr)，還需要添加DMSO作為極性共溶劑進(jìn)一步改進(jìn)，才能以較高的產(chǎn)率得到4sa(78%產(chǎn)率，92% ee，18：1 dr，entry 18)。重要的是，對于產(chǎn)物4ca和4da，可以通過C-C偶聯(lián)反應(yīng)和進(jìn)一步轉(zhuǎn)化來合成更復(fù)雜的三聚HPI生物堿，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

　　圖 4 同種二烷基化反應(yīng)中二聚氧化吲哚底物的擴(kuò)展

　　完成了二聚氧化吲哚的同種二烷基化反應(yīng)，接著作者用兩種不同的親電試劑R3Br和R4Br，研究了更具挑戰(zhàn)性的一鍋法不同種的二烷基化。最初作者發(fā)現(xiàn)在Cat 1（3 mol%）催化下, 1當(dāng)量的3a和2a反應(yīng)能得到單烷基化產(chǎn)物，化學(xué)選擇性良好，產(chǎn)率約85%，沒有檢測到二烷基化產(chǎn)物。根據(jù)這一觀察結(jié)果，在2a消失后，向反應(yīng)體系中加入3當(dāng)量的3g，就得到了所需的不同種二烷基化產(chǎn)物5a，產(chǎn)率54%，ee值96%。受此鼓舞，使用不同的親電試劑R3Br, 作者又嘗試了更多的不同種二烷基化反應(yīng)，均能得到預(yù)期的產(chǎn)物5b-f。特別地，5c-f可作為關(guān)鍵中間體，用于合成復(fù)雜的HPI生物堿。

　　圖 5 2a的不同種二烷基化反應(yīng)研究

　　接著，作者對三唑催化的烷基化反應(yīng)過程中的立體化學(xué)控制進(jìn)行了探究，根據(jù)觀察到的結(jié)果，作者提出了單烷基化和二烷基化反應(yīng)的親核進(jìn)攻模型(圖 6)。由于Cat 6沒有酰胺N-H部分，僅給出了較差的立體選擇性。而在Cat 1和烯醇式反應(yīng)時(shí)，每一步烷基化過程中都可能存在氫鍵和離子對相互作用，由于金剛烷基大的位阻作用，中間體從背面向親電試劑的親核進(jìn)攻是不利的，從而導(dǎo)致主要形成(S，S)-二烷基化產(chǎn)物。

　　圖 6 立體化學(xué)控制模型

　　為了驗(yàn)證該催化不對稱二烷基化反應(yīng)的有效性，作者還將其用于了天然產(chǎn)物的全合成中，實(shí)現(xiàn)了(–)-folicanthine (1a)的形式全合成和(–)-chimonanthidine (1c)的首次不對稱全合成。在(1c)的合成中，主要挑戰(zhàn)在于在兩個(gè)吡咯烷環(huán)存在下，如何選擇性地用甲基僅保護(hù)一個(gè)N-H。而用不同種二烷基化產(chǎn)物5c（可以克級(jí)規(guī)模制備,重結(jié)晶后ee大于99%）作為關(guān)鍵中間體，只需要一次柱層析純化，經(jīng)脫Boc、甲基保護(hù)、胺解及還原胺化就可以有效地得到關(guān)鍵的合成子7，具有81%的總收率，區(qū)域選擇性還原實(shí)現(xiàn)了吲哚部分的胺化/環(huán)化反應(yīng)，隨后化合物7的C＝C鍵氧化裂解，得到醛化合物8，通過還原胺化反應(yīng)得到產(chǎn)物9，再一次還原胺化/環(huán)化反應(yīng)生成第二個(gè)吡咯烷環(huán)，最后在Pd(OH)2/C催化條件下脫去芐基保護(hù)基，就實(shí)現(xiàn)了(–)-chimonanthidine (1c)的首次不對稱全合成。

　　圖 7(–)-chimonanthidine的不對稱全合成

　　總結(jié)：涂永強(qiáng)院士團(tuán)隊(duì)成功地基于氮雜螺環(huán)骨架開發(fā)了SPA三唑陽離子催化劑，并利用該催化劑實(shí)現(xiàn)了二聚氧化吲哚類化合物的不對稱同種和不同種二烷基化反應(yīng)，該反應(yīng)操作簡便、條件溫和，可以高效地構(gòu)建極具挑戰(zhàn)性的相鄰季碳中心(收率高達(dá)82%，ee高達(dá)99%，具有>20：1 的dr)。到目前為止，該轉(zhuǎn)化是構(gòu)建這類合成基元的最有效的方法。此外，從產(chǎn)物5c出發(fā)，可以很容易地實(shí)現(xiàn)(–)-chimonanthidine (1c)的不對稱全合成，體現(xiàn)了該方法的重要應(yīng)用價(jià)值。