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最近，華中科技大學(xué)張勇慧教授及其同事從Aspergillusflavipes發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了一系列真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物，統(tǒng)稱為merocytochalasans。在結(jié)構(gòu)上，該類分子均由兩種亞結(jié)構(gòu)單元組成，即三環(huán)cytochalasan和雙環(huán)epicoccine，如代表性分子1-13所示（Figure 1）。其中，asperchalasinesB-H（1-7）包含由一個(gè)cytochalasan單元和一個(gè)epicoccine單元組成的T形六環(huán)骨架，而asperchalasine A（8）含有更復(fù)雜的夾心十二環(huán)骨架，由一個(gè)epicoccine單元和兩個(gè)cytochalasan單元組成。其它典型的三聚體還包括asperflavipine B（9），epicochalasines A（10），B（11）以及aspergilasine A（12），這些分子都包括一個(gè)cytochalasan單元和兩個(gè)籠狀epicoccine單元。AsperflavipineA（13）是該家族中目前發(fā)現(xiàn)的唯一的四聚體，具有極其復(fù)雜的啞鈴形十四環(huán)骨架。從合成的角度來(lái)看，這類化合物表現(xiàn)出的多環(huán)系、多手心中心和多官能團(tuán)的特點(diǎn)給合成化學(xué)家?guī)?lái)了巨大的挑戰(zhàn)。

Figure 1.Representative merocytochalasans.

Merocytochalasans家族化合物表現(xiàn)出突出的生物學(xué)活性：asperchalasine A（8）可以通過(guò)選擇性抑制癌細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白A，CDK2和CDK6來(lái)誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期的停滯，而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有明顯影響，這凸顯了其作為針對(duì)癌細(xì)胞的選擇性細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑的潛力；epicochalasines A（10）和B（11）均可通過(guò)caspase-3激活和PARP降解誘導(dǎo)白血病細(xì)胞中G2/M期細(xì)胞周期停滯和凋亡。

上述分子發(fā)現(xiàn)大大豐富了細(xì)胞松弛素家族天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性多樣性，也是近年來(lái)天然產(chǎn)物領(lǐng)域的亮點(diǎn)之一。然而，到目前為止，化學(xué)家們?nèi)晕磳?shí)現(xiàn)merocytochalasans家族化合物的全合成。出于對(duì)該類化合物的挑戰(zhàn)以及對(duì)cytochalasans家族持續(xù)的研究興趣，清華大學(xué)唐葉峰、劉剛教授課題組在Angew. Chem. Int. Ed.上報(bào)道了Asperchalasines A-E以及相關(guān)同源物的首次全合成（DOI：10.1002/anie.201808249）。

基于生源途徑的asperchalasines合成策略（Figure 2）：

所有目標(biāo)產(chǎn)物均源于兩種常見(jiàn)的前體aspochalasin B（14）和epicoccine（15），可通過(guò)各類異二聚化或-三聚化得到。Epicoccine（15）經(jīng)氧化產(chǎn)生的鄰醌類化合物16a和16b進(jìn)一步異構(gòu)化為異苯并呋喃16c，與aspochalasinB（14）進(jìn)行分子間Diels-Alder反應(yīng)。由于潛在的內(nèi)/外型選擇性和區(qū)域選擇性，Diels-Alder反應(yīng)可以產(chǎn)生四個(gè)異二聚體即asperchalasinesF-H（5-7）和17。接下來(lái)，5-7和17通過(guò)選擇性甲基化得到asperchalasines B-E（1-4）。同時(shí)，17也可以經(jīng)氧化得到鄰醌類化合物18，然后與14通過(guò)串聯(lián)邁克爾加成/羥醛反應(yīng)（即形式[5+2]環(huán)加成）最終產(chǎn)生異三聚體asperchalasineA（8）。

Figure 2.The plausible biosynthetic origin of asperchalasines.

Cytochalasan和epicoccine前體的制備：

Epicoccine及其衍生物可以通過(guò)Trauner課題組開(kāi)發(fā)的方法制備。對(duì)于[11]-cytochalasans，Trost課題組曾報(bào)道了aspochalasin B（14）全合成；此外，其它幾個(gè)同源物也由Thomas和Vedejs課題組合成。盡管如此，仍需一種更簡(jiǎn)潔，可擴(kuò)展和通用的合成路線得到aspochalasin B（14）。作者認(rèn)為，從共同的三環(huán)中間體19出發(fā)，經(jīng)過(guò)后期官能團(tuán)轉(zhuǎn)化可以得到包括14在內(nèi)的大多數(shù)具有11元環(huán)的細(xì)胞松弛素單體（Figure 3）。而19可以通過(guò)兩個(gè)環(huán)構(gòu)建反應(yīng)（分子間Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建異吲哚酮雙環(huán)母核和關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建11-元大環(huán)）由片段21和22組裝起來(lái)。

Figure 3.Retrosynthetic analysis of aspochalasin B.

片段21的制備（Scheme 1）：

內(nèi)酰胺23經(jīng)4-戊烯酰氯（25）酰化、硒化，然后氧化消除得到3-吡咯啉-2-酮21。由于其不穩(wěn)定，必須在隨后的Diels-Alder反應(yīng)中立即使用。二烯22則由已知的醛28通過(guò)Julia烯化一步制備。起初，作者嘗試了在熱條件下（無(wú)溶劑，50 ℃，10 h）進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)，并以60％的組合產(chǎn)率得到內(nèi)型產(chǎn)物20和其外型異構(gòu)體的混合物（內(nèi)/外=2/1）。為了優(yōu)化Diels-Alder反應(yīng)，作者進(jìn)行了系統(tǒng)的條件篩選，發(fā)現(xiàn)一些路易斯酸可以提高內(nèi)/外型選擇性，其中(CuOTf)₂?PhMe效果最好，以63％的產(chǎn)率得到單一加成產(chǎn)物20。

在得到關(guān)鍵雙環(huán)中間體20后，作者嘗試通過(guò)關(guān)環(huán)復(fù)分解（RCM）反應(yīng)構(gòu)建11-元大環(huán)骨架。在Grubb-II催化劑催化下以85％的產(chǎn)率得到三環(huán)中間體19，作為單一（E）-異構(gòu)體。隨后經(jīng)C17=C18的雙羥化和水解N-苯甲?；玫椒词蕉?/span>31。再經(jīng)選擇性保護(hù)17-OH，氧化18-OH和脫保護(hù)將31轉(zhuǎn)化為α-羥基酮aspochalasin P（33）。最后，通過(guò)硒化和氧化消除引入C19=C20雙鍵得到aspochalasinB（14）。同時(shí)，利用Trauner課題組開(kāi)發(fā)的方法制備了epicoccine（15）。在得到兩個(gè)關(guān)鍵前體后，作者開(kāi)始嘗試仿生Diels-Alder反應(yīng)。最初，在aspochalasinB（14）存在下用K₃Fe(CN)₆處理epicoccine（15），假設(shè)原位產(chǎn)生的異苯并呋喃16c可以通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)被14捕獲。然而，實(shí)驗(yàn)中并未檢測(cè)到異二聚體，反而得到epicoccine的同型二聚體作為主要產(chǎn)物，后續(xù)嘗試通過(guò)使用過(guò)量的14來(lái)改善反應(yīng)未能如愿。

Scheme 1. Total synthesis of aspochalasin B.Reagents and conditions

Asperchalasine B-E及spicarinB的全合成（Scheme 2）：

作者嘗試另一種策略來(lái)實(shí)現(xiàn)Diels-Alder反應(yīng)，設(shè)想16c可以由半縮醛前體如34通過(guò)脫水產(chǎn)生。隨即合成得到34后，在80 ℃甲苯中用CSA處理14和34，結(jié)果Diels-Alder反應(yīng)順利進(jìn)行，得到兩個(gè)異二聚體asperchalasines G(5)和H(7)。由于其不穩(wěn)定，直接用Ac₂O/Et₃N乙?；玫?/span>35和36(5:1)。隨后，利用單甲基化半縮醛37與14制備得到四種異構(gòu)二聚體asperchalasinesB-E (1-4) (80%,1:4:2:3=10:2:1:1)。當(dāng)用全保護(hù)的半縮醛38時(shí)，僅得到兩種內(nèi)型產(chǎn)物，脫芐基后證實(shí)為asperchalasines E (4)和D (3)(57%, 4:3=3:2)。用全保護(hù)的39也得到類似結(jié)果，產(chǎn)生兩種內(nèi)型產(chǎn)物40和41(80%, 40:41=3:2)。

Scheme 2. Total synthesis of asperchalasines B-E andspicarin B.

Asperchalasine A（8）的全合成（Scheme 3）：

上述結(jié)果表明，異苯并呋喃前體的空間效應(yīng)在控制Diels-Alder反應(yīng)的內(nèi)/外型選擇性中起關(guān)鍵作用。游離或部分保護(hù)的前體（如34和37）主要得到外型產(chǎn)物，而全保護(hù)的前體（如38和39）有利于形成內(nèi)型產(chǎn)物。作者用Raney-Ni/H₂對(duì)40進(jìn)行脫芐基得到17，不經(jīng)純化直接與14混合暴露于空氣中仿生氧化進(jìn)行[5+2]-環(huán)加成得到asperchalasine A（8），其核磁譜數(shù)據(jù)與報(bào)道的天然樣品的數(shù)據(jù)完全一致。

Scheme 3. Total synthesis of asperchalasine A.

小結(jié)：清華大學(xué)唐葉峰、劉剛教授課題組完成了asperchalasines A-E的首次全合成，所有目標(biāo)產(chǎn)物都可以從已知片段出發(fā)，在最長(zhǎng)13步線性步驟內(nèi)獲得。首先通過(guò)基于Diels-Alder反應(yīng)和RCM反應(yīng)的通用方法完成關(guān)鍵的三環(huán)cytochalasan單體aspochalasinB合成，然后系統(tǒng)地探索了cytochalasan與各種epicoccine前體的異二聚化，不僅有助于揭示該類化合物的生源合成途徑，還為merocytochalasan家族中其它更具挑戰(zhàn)性的同源物的合成鋪平了道路。