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中環(huán)（8-11元）內(nèi)酰胺廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，比如decursivine，lyngbyatoxin，rhazinilam。然而，不利的跨環(huán)相互作用以及熵焓原因使這類骨架的合成顯得頗具挑戰(zhàn)性。由于擴(kuò)環(huán)策略摒棄了直接頭尾相連的合環(huán)方法而且相對于環(huán)加成策略更能靈活地獲得各種大小的環(huán)系。因此，幾十年來，擴(kuò)環(huán)方法得到了廣泛的應(yīng)用并取得了蓬勃的發(fā)展。

圖1 具有生物活性的中環(huán)內(nèi)酰胺

相比而言，酮是一種非常優(yōu)異的擴(kuò)環(huán)底物，經(jīng)典的反應(yīng)包括Beckmann重排、Schmidt重排、bicyclic oxaziridine重排以及由此衍生的氮插入重排（N+1）。這類反應(yīng)需要預(yù)先合成環(huán)酮，因此常被用于7元環(huán)或更小的內(nèi)酰胺骨架的合成。第二類方法可通過N-親核試劑對羰基加成串聯(lián)retro-aldol反應(yīng)來構(gòu)建N+2，N+3和N+4的內(nèi)酰胺環(huán)（大于9元環(huán)）。第三類方法可通過親核加成串聯(lián)oxy-2-azonia-Cope重排來實(shí)現(xiàn)N+4的擴(kuò)環(huán)。后兩種方法雖然可制備較大以及含有雜原子的中環(huán)，但也需要通過多步反應(yīng)合成底物環(huán)酮。另外，對于8元環(huán)內(nèi)酰胺的合成均不具有普適性。

近日，南方科技大學(xué)劉心元課題組利用光催化的自由基的（雜）芳基遠(yuǎn)程C→N遷移，通過N+3擴(kuò)環(huán)策略發(fā)展了由（雜）芳基環(huán)酮制備中環(huán)（8-11以及11-13元）內(nèi)酰胺環(huán)新方法。

圖2 擴(kuò)環(huán)策略

首先，作者以1A為底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。結(jié)果顯示以Ru(bpy)3Cl2.6H2O (1.5 mol%)為光催化劑，BI-OAc（1.5 equiv）為氧化劑，DCE為溶劑，藍(lán)色LED燈為光源室溫反應(yīng)5小時(shí)可以83%的分離產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物2A。控制實(shí)驗(yàn)表明，光照、BI-OAc以及光催化劑對反應(yīng)都是必要的。

圖3 反應(yīng)條件優(yōu)化

緊接著，作者對反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察。5-8元環(huán)底物可通過N+3擴(kuò)環(huán)得到8-11元環(huán)的內(nèi)酰胺。R2及R1為吸電子或給電子基的5元環(huán)底物，可以順利反應(yīng)得到8元環(huán)內(nèi)酰胺。然而，R2為強(qiáng)給電子基的OCH3時(shí)，由于氧化降解并不能得到目標(biāo)產(chǎn)物。由于甲基與大環(huán)之間的空間位阻的原因，含有雙甲基的底物1O反應(yīng)速率變慢。另外，含有額外稠和芳環(huán)的1Sa、1Sb、1T也可以分別反應(yīng)得到8元環(huán)的6a、6b以及10元環(huán)的7。

圖4 底物擴(kuò)展

進(jìn)一步，作者嘗試了雜環(huán)酮的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)。結(jié)果顯示，含有吡啶、喹啉、噻吩等雜環(huán)的6-8元環(huán)底物也可以通過擴(kuò)環(huán)反應(yīng)得到9-11元環(huán)的內(nèi)酰胺。作者通過X-射線單晶衍射確證了化合物12的結(jié)構(gòu)。

圖5 稠合雜環(huán)底物的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)

為了驗(yàn)證該反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，作者對部分底物進(jìn)行了衍生化。6b中N-芳基可以通過兩步反應(yīng)脫去得到產(chǎn)物15。2F可以經(jīng)兩步反應(yīng)衍生得到被吡唑稠合的產(chǎn)物16。另外，作者發(fā)現(xiàn)9-11元環(huán)的β-羰基內(nèi)酰胺可以與3-溴丙胺反應(yīng)得到13-15元環(huán)的內(nèi)酰胺17-19。

圖6 衍生化反應(yīng)

作者接下來對該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究。首先，作者發(fā)現(xiàn)自由基抑制劑TEMPO可以有效抑制1A的反應(yīng)，說明該反應(yīng)可能經(jīng)歷了自由基的反應(yīng)歷程。其次，作者發(fā)現(xiàn)1U可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下在CHCl3或CDCl3為溶劑中反應(yīng)得到氫胺化的產(chǎn)物2U和d-2U（通過自由基攫氫），說明反應(yīng)中可能涉及胺基自由基。進(jìn)一步的電子效應(yīng)比較實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該設(shè)想。另外，作者通過發(fā)光淬滅實(shí)驗(yàn)證實(shí)了BI-OAc是淬滅激發(fā)態(tài)Ru(II)的物種，而不是底物。循環(huán)伏安法實(shí)驗(yàn)顯示，BI·自由基和羧酸共同氧化底物形成胺基自由基。

圖7 機(jī)理的研究

最后，作者提出了該反應(yīng)可能的機(jī)理：激發(fā)態(tài)的Ru(bpy)32+*被BIOAc氧化得到Ru(bpy)33+ 和BI·；底物1被BI·和羧酸氧化得到胺基自由基中間體I；胺基自自由基進(jìn)攻芳環(huán)得到中間體II，并發(fā)生C-C鍵斷裂得到中間體III；Ru(bpy)33+與中間體III發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移得到目標(biāo)物2。

圖8 可能的反應(yīng)機(jī)理

結(jié)語：南方科技大學(xué)劉心元課題組利用光催化的自由基的（雜）芳基遠(yuǎn)程C→N遷移，通過N+3擴(kuò)環(huán)策略發(fā)展了由（雜）芳基環(huán)酮制備中環(huán)（8-11以及11-13元）內(nèi)酰胺的新方法，反應(yīng)具有寬的底物范圍，良好的官能團(tuán)容忍性，高產(chǎn)率以及溫和的反應(yīng)條件。