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一、引言

1863年8月，商人富黎德里?！ぐ荻?/span>Friedrich Bayer）與顏料大師約翰·富黎德里?！ね箍继兀?/span>Johann FriedrichWeskott）在德國(guó)創(chuàng)建了一家顏料公司，后來(lái)經(jīng)過(guò)多年逐步發(fā)展成為如今的制藥巨頭拜耳公司。拜耳公司以創(chuàng)新發(fā)明著稱，許多重大的發(fā)明，例如阿司匹林、海洛因、美沙酮、環(huán)丙沙星、毒鼠強(qiáng)等都來(lái)自拜耳實(shí)驗(yàn)室，這些發(fā)明有的為人類的發(fā)展進(jìn)步做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，有的卻也給人類帶來(lái)了巨大的苦難。拜耳公司擁有眾多發(fā)明和專利，阿司匹林的誕生為其贏得了巨大收益和良好聲譽(yù)。西藥合成學(xué)和藥理學(xué)的飛速發(fā)展導(dǎo)致新型藥物百花齊放、各顯神通，但阿司匹林在更新?lián)Q代的大潮流中始終屹立不倒，并且開(kāi)拓出新的用途，真正成為經(jīng)久不衰的神奇分子。

圖1拜耳公司創(chuàng)始人富黎德里?！ぐ荻肮緲?biāo)志

二、阿司匹林誕生記

阿司匹林的故事要追溯到3500多年之前，當(dāng)時(shí)古埃及最早的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《Ebers Papyrus》（譯作：埃伯斯紙草紀(jì)事）就曾記載柳樹(shù)可用于消炎鎮(zhèn)痛。公元前400年左右，“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底利用柳樹(shù)皮提取物治療疼痛、發(fā)燒及婦女分娩。但是隨著歷史變遷，柳樹(shù)作為藥物使用似乎失傳了，直到1763年英國(guó)教士EdwardStone重新發(fā)現(xiàn)了柳樹(shù)皮的藥用價(jià)值，但當(dāng)時(shí)人們對(duì)于有效成分是無(wú)法得知的。

19世紀(jì)早期，化學(xué)技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到實(shí)驗(yàn)室階段，已經(jīng)可以對(duì)部分藥物的有效成分進(jìn)行分離鑒定。1828年，慕尼黑大學(xué)藥學(xué)教授JohannBuchner費(fèi)力地從柳樹(shù)皮中提取出相對(duì)純凈的黃色物質(zhì)，并將其命名為水楊苷（Salicin）。十年之后，意大利化學(xué)家Raffaele Piria成功地將水楊苷水解得到了葡萄糖和水楊醇組分，隨后他還成功將后者氧化為羧酸，也就是我們熟知的水楊酸（Salicylic acid），這是阿司匹林研究中巨大的突破。1852年，法國(guó)化學(xué)家CharlesGerhardt第一次將乙酰基引入水楊酸分子的羥基上，成為歷史上第一個(gè)合成乙酰水楊酸（阿司匹林）的人，但由于產(chǎn)物的不穩(wěn)定性他放棄了后續(xù)研究。

圖2阿司匹林的發(fā)現(xiàn)歷程

在阿司匹林漫長(zhǎng)的發(fā)現(xiàn)史中，還有位名叫赫爾曼·科爾貝（Hermann Kolbe）的科學(xué)家不得不提，他最早使用“合成”（synthesis）這個(gè)詞表示現(xiàn)代意義上的有機(jī)合成，他在1859年借助苯酚鈉和二氧化碳在高溫加壓條件下的羧基化反應(yīng)提出了用于合成水楊酸的科爾貝-施密特反應(yīng)，可廣泛用于水楊酸的生產(chǎn)。水楊酸一經(jīng)誕生并不是我們想象的那樣立即成為靈丹妙藥，主要是它的副作用較多，例如難聞的氣味、對(duì)消化黏膜造成刺激、嘔吐，某些患者甚至?xí)霈F(xiàn)消化道潰瘍。當(dāng)時(shí)，年輕的拜耳公司試圖對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾以圖減小對(duì)身體的刺激作用，盡管獲得了不少相關(guān)專利但真正的突破出現(xiàn)在1897年，當(dāng)時(shí)拜耳實(shí)驗(yàn)室年輕的有機(jī)化學(xué)家費(fèi)利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann）合成了乙酰水楊酸并且能夠結(jié)晶出純凈的產(chǎn)物作為醫(yī)用?；舴蚵揎椇蟮漠a(chǎn)物解決了水楊酸的刺激性，兩年后拜耳公司通過(guò)了乙酰水楊酸對(duì)疼痛、炎癥及發(fā)熱的臨床療效測(cè)試并將其注冊(cè)為沿用至今的商品名“阿司匹林”，很快成為暢銷藥物。

圖3赫爾曼·科爾貝（左）和費(fèi)利克斯·霍夫曼（右）

三、撲朔迷離的歸屬權(quán)之爭(zhēng)

關(guān)于霍夫曼發(fā)明阿司匹林，流傳較廣的還有一個(gè)比較感人的故事。據(jù)說(shuō)，霍夫曼的父親患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，需長(zhǎng)期服用水楊酸進(jìn)行消炎止痛，但長(zhǎng)期服藥造成他父親嚴(yán)重的胃腸不適，充滿孝心的霍夫曼決心對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，“覆蓋”掉了分子中的酸性部分，這才合成了阿司匹林。然而，事實(shí)似乎并不像流傳的故事那么簡(jiǎn)單。2000年底，英國(guó)醫(yī)學(xué)家、史學(xué)家瓦爾特·斯尼德（Walter Sneader）提出當(dāng)時(shí)拜耳公司制藥組負(fù)責(zé)人亞瑟·艾興格林（Arthur Eichengrün）才是阿司匹林的主要發(fā)明人。

圖4亞瑟·艾興格林

瓦爾特·斯尼德幾經(jīng)周折獲得拜耳公司的特許，查閱了實(shí)驗(yàn)室所有檔案，最終確定霍夫曼合成阿司匹林是在猶太科學(xué)家亞瑟·艾興格林的指導(dǎo)下完成的，更準(zhǔn)確說(shuō)是他完全采用了艾興格林提出的路線才獲得成功的。當(dāng)霍夫曼為減輕父親的痛苦發(fā)明阿司匹林的傳說(shuō)流行起來(lái)時(shí)，納粹已經(jīng)在德國(guó)掌權(quán)，極端的納粹黨根本不愿承認(rèn)阿司匹林是由猶太人發(fā)明的這一事實(shí)，于是將錯(cuò)就錯(cuò)把桂冠戴到了霍夫曼頭上。1949年前后，寫(xiě)完關(guān)于阿司匹林的回憶后不就艾興格林就去世了，阿司匹林的歸屬權(quán)之爭(zhēng)也或多或少被打上了納粹和種族歧視的烙印。但事實(shí)是否真就如此呢，恐怕我們還不能給出肯定的結(jié)論。

四、阿司匹林的合成

阿司匹林的合成路線并不復(fù)雜，可歸類為酯化反應(yīng)，即水楊酸的酚羥基和乙酸酐作用失去一分子乙酸后形成產(chǎn)物酯，反應(yīng)通常需要少量酸作為催化劑，例如硫酸和磷酸。反應(yīng)機(jī)理大致可描述為：首先水楊酸的酚羥基進(jìn)攻被酸活化后的乙酸酐，隨后在酸根離子作用下脫掉質(zhì)子形成半縮酮結(jié)構(gòu)，最后在酸催化劑的幫助下脫去一分子副產(chǎn)物乙酸并完成質(zhì)子轉(zhuǎn)移過(guò)程得到乙?；乃畻钏?。值得一提的是，含高濃度阿司匹林的制劑常常劇有醋味，這是因?yàn)榘⑺酒チ謺?huì)在潮濕的環(huán)境下發(fā)生水解，分解生成水楊酸和乙酸。

圖5阿司匹林的合成及反應(yīng)機(jī)理

五、“老樹(shù)生新枝”

阿司匹林誕生后很快風(fēng)靡全球，然而到了1971年，在解熱鎮(zhèn)痛類新藥層出不窮之時(shí)，阿司匹林已經(jīng)很難一家獨(dú)大，這時(shí)人們卻發(fā)現(xiàn)了它的新作用，阿司匹林迎來(lái)了新的“春天”。隨著對(duì)阿司匹林研究的深入，近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)了它的一些新應(yīng)用，例如癌癥預(yù)防、糖尿病防治、抑制血小板聚集、緩解白內(nèi)障等，但這些新應(yīng)用尚需臨床進(jìn)一步研究才能真正得以推廣。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界上幾乎70%以上的人都服用過(guò)阿司匹林，然而“是藥三分毒”，阿司匹林在實(shí)際使用過(guò)程中仍有許多需要注意的事項(xiàng)。對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)的人群，服用阿司匹林后可能會(huì)出現(xiàn)皮疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘或其他過(guò)敏性反應(yīng)；盡管阿司匹林較水楊酸對(duì)胃腸道的刺激性小很多，但是長(zhǎng)期服用仍然可能導(dǎo)致胃粘膜糜爛、出血和潰瘍，因此阿司匹林的服用時(shí)間最好在飯后或與抗酸劑同時(shí)服用，本身就有潰瘍的患者更應(yīng)該慎用或者不用。

六、結(jié)束語(yǔ)

誠(chéng)如上海有機(jī)所丁奎嶺院士所說(shuō)，合成化學(xué)是新藥發(fā)現(xiàn)的主要?jiǎng)恿退幬镏圃旃I(yè)技術(shù)進(jìn)步的源頭，在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，化學(xué)合成藥物仍然會(huì)是當(dāng)今世界各大制藥公司新藥研究的主題。從最初治療頭疼腦熱逐漸發(fā)展成如今具有多種吸引人的潛在醫(yī)用價(jià)值，阿司匹林的研究還將繼續(xù)，似乎這個(gè)小小的“傳奇”分子仍然沒(méi)有“吐露”全部秘密，未來(lái)還會(huì)不會(huì)給我們帶來(lái)新的驚喜呢？相信大家和我一樣滿心期待。

參考資料

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