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 N,N-二烷基芳胺是許多天然產(chǎn)物、藥物和有機材料中的重要結(jié)構(gòu)片段，目前已經(jīng)開發(fā)了Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)、Buchwald-Hartwig偶聯(lián)和C-H胺化等多種方法用于其合成 (Scheme 1a)，但是由于其熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定性以及兩種底物和原位產(chǎn)生的酰胺之間強大的配位能力，N,N-二烷基芳胺的反應(yīng)模式很少研究。例如，在沒有導(dǎo)向基團和預(yù)活化的情況下，過渡金屬催化的N,N-二烷基芳基胺的交叉偶聯(lián)直接構(gòu)建C-C鍵的研究鮮有報道。因此，基于過渡金屬催化的直接芳香C-N鍵活化，通過C-C鍵形成的交叉偶聯(lián)反應(yīng)來探索N,N-二甲基芳基胺的新轉(zhuǎn)化將很有意義。

Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)是芳基鹵化物與各種基于氧原子親電試劑構(gòu)建C-C鍵的有效方法，一些活化的基于氮原子親電試劑也成功應(yīng)用于Suzuki-Miyaura偶聯(lián)。例如，季銨可以進行過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。最近，Kakiuchi及其同事通過釕催化的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)利用N,N-二甲基芳胺在導(dǎo)向基團作用下實現(xiàn)了C-C鍵構(gòu)建；而無鄰位導(dǎo)向基團時，含二甲胺基的底物未發(fā)生反應(yīng)(Scheme 1b)。目前，在沒有導(dǎo)向基團情況下，尚未報道二甲基芳胺的直接Suzuki-Miyaura偶聯(lián)的方法。近日，復(fù)旦大學(xué)施章杰課題組在J. Am. Chem. Soc.報道了在還原條件下實現(xiàn)鎳催化的N,N-二甲基芳胺與芳基硼酸酯之間的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)(Scheme 1c)。  

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了研究Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，作者選擇N,N-二甲基-2-萘胺(1)和苯基硼酸新戊二醇酯(PhBnep) (2)作為偶聯(lián)配偶體以優(yōu)化反應(yīng)條件(Table 1)。在對不同反應(yīng)參數(shù)進行考察后，發(fā)現(xiàn)NiBr₂ (10 mol%)作為催化劑、IMesMe (35 mol%)作為配體、鎂(3.0 eq)作為添加物于135 ℃THF溶劑條件下，可以進行交叉偶聯(lián)反應(yīng)并以84％NMR產(chǎn)率得到預(yù)期產(chǎn)物3 (entry 1)。通過對照實驗，證明了催化劑、配體和鎂在保持偶聯(lián)效率方面的關(guān)鍵作用。但將Ni(cod)₂和NiBr₂(DME)作為催化劑時，產(chǎn)率很低。此外，作者還仔細研究了各種配體的作用，發(fā)現(xiàn)其他配體如PCy₃, IPr, Imes和SIMes替換IMesMe后均導(dǎo)致效率降低；使用IMesMe(HCl) (35 mol%)/tBuOK (35 mol%)替代IMesMe配體后，未得到預(yù)期產(chǎn)物。還篩查了不同的有機硼試劑，但不適合偶聯(lián)劑。研究溶劑效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，非極性溶劑不適合這種轉(zhuǎn)化。在Suzuki-Miyaura偶聯(lián)中常用作添加劑的CsF會終止這種轉(zhuǎn)化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到最佳條件后，作者研究了底物范圍。首先測試了不同二甲基芳胺的反應(yīng)性(Figure 1)。發(fā)現(xiàn)具有不同烷基取代基和環(huán)丙基環(huán)的底物進行芳基化均以良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物；官能團如醚和縮酮以及烷基硼基等具有良好的耐受性，為構(gòu)建復(fù)雜分子提供了潛力。還研究了其他N,N-二甲基胺的反應(yīng)性如N,N-二甲基-1-萘胺和N,N-二甲基菲-9-胺的芳基化，均以中等收率得到所需產(chǎn)物。然而，在鄰位具有空間位阻會嚴重降低效率。此外，聯(lián)苯衍生物也可以進行此轉(zhuǎn)化，并以較高產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。而簡單的叔苯胺呈現(xiàn)出較低轉(zhuǎn)化率，并且在報道的硼酸化方案中呈現(xiàn)高反應(yīng)性的底物17卻表現(xiàn)出相對較低的效率。

隨后，作者研究了不同芳基硼酸鹽的反應(yīng)性。發(fā)現(xiàn)具有不同烷基取代基的芳基硼酸鹽通常是合適的親核試劑；含有苯基取代基的芳基硼酸鹽也可以制備三芳基骨架。對位和間位取代的芳基硼酸鹽可以進行偶聯(lián)，但鄰位取代的芳基硼酸鹽由于空間位阻影響而不能進行。另外，底物1優(yōu)先與芳香C-B鍵偶聯(lián)而不是芳香C-Si鍵；底物1與二取代芳基硼酸酯的偶聯(lián)可以高產(chǎn)率得到二芳基化合物。目前，乙烯基硼酸鹽的有效轉(zhuǎn)化是不可行的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在優(yōu)化的實驗條件基礎(chǔ)上，作者發(fā)現(xiàn)鎂對高效促進這種鎳催化轉(zhuǎn)化是至關(guān)重要的，并且其他具有不同還原電位的金屬如Zn、Mn、Na、Al和Sn替代Mg后，未得到所需產(chǎn)物3(Table 2)。另外，單電子還原劑鈷茂（Cp₂Co）進行催化循環(huán)，也未能促進底物1的轉(zhuǎn)化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者進行了初步的機理研究以闡明該催化體系中的活性物質(zhì)。由于一般偶聯(lián)反應(yīng)存在Ni(0)/Ni(II)催化循環(huán)，因此制備了(IMesMe)₂Ni(0)和(IMesMe)₂Ni(II)Br₂作為催化劑進行了測試，但未檢測到產(chǎn)物3 (eq. 1)。添加Mg后可以提高效率如 (IMesMe)₂Ni(0) 催化下得到產(chǎn)物3的 NMR產(chǎn)率為53％和(IMesMe)₂Ni(II)Br₂為83％。使用Ni(0)催化劑的苯基化產(chǎn)率遠低于Ni(II)催化劑，原因可能是：1）原位生成的MgBr₂可能促進Ni(0)/Ni(II)催化循環(huán); 2）Ni(I)/Ni(III)催化循環(huán)可能是這種轉(zhuǎn)化的原因，而不是Ni(0)/Ni(II)途徑。

因此，作者研究了MgBr₂的作用，其可用作添加劑以提高過渡金屬催化交叉偶聯(lián)的效率。為了探索MgBr₂在轉(zhuǎn)化中的作用，作者將催化量的MgBr₂作為基于Ni(IMesMe)₂催化劑體系的添加劑(Scheme 2a)。然而，MgBr₂并未提高效率。此外，在化學(xué)計量的MgBr₂存在下，在標(biāo)準(zhǔn)條件下進行交叉偶聯(lián)反應(yīng)效率顯著降低(scheme 2b)。這些結(jié)果排除了MgBr₂在這種轉(zhuǎn)化中可以作為激發(fā)劑的可能性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者還進行了鑒定Ni(I)/Ni(III)途徑的實驗。在10 K下，對Ni(II)Br₂, IMesMe和鎂的反應(yīng)混合物中進行電子順磁共振（EPR）測量，顯示出了來自溴原子的明顯超精細偶聯(lián)的軸向型信號(Figure 2)。使用Easyspin工具通過模擬實驗光譜獲得g-值(g_⊥=2.461和g_∥=2.010)和A值(A_⊥=111.3 MHz和A_∥ =253.9 MHz)。(IMesMe)₂Ni(I)Br的密度泛函理論計算顯示出略微扭曲的T形配位幾何，再現(xiàn)了g值的軸向模式(g₁=2.264, g₂=2.237和g₃=2.042)以及溴原子的超精細分裂常數(shù)(A₁=115.0 MHz, A₂=117.0 MHz和A₃=249.1 MHz)與實驗值非常相似。作者還進行了(IMesMe)Ni(I)Br的DFT計算，其g值（特征菱形圖案為g₁=2.625, g₂=2.381和g₃=2.175）和A值 (A₁=0.8 MHz, A₂=1.0 MHz和A₃=8.7 MHz)與實驗結(jié)果完全不同。因此，指定觀察到的順磁物質(zhì)為(IMesMe)₂Ni(I)Br。Mulliken種群分析顯示，總自旋密度的88.4％位于(IMesMe)₂Ni(I)Br中的Ni中心，而在Br原子上發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)大量的未配對電子（5.8％）。相比之下，幾乎所有的自旋密度都位于Ni中心（105.0％），并且在(IMesMe)Ni(I)Br的Br原子（-0.5％）上發(fā)現(xiàn)可忽略不計的未配對電子，因此可導(dǎo)致無法區(qū)分的超精細Br原子分裂。另外，對于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)過程的樣品也檢測到相同但較弱的EPR信號，為Ni(I)/Ni(III)催化循環(huán)提供了確鑿的證據(jù)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在DFT計算和EPR分析的基礎(chǔ)上，制備了Ni(IMesMe)₂Br配合物并將其進行催化轉(zhuǎn)化，在無Mg情況下并沒有觀察到所需產(chǎn)物，但當(dāng)加入3.0 eq Mg時得到86％的NMR產(chǎn)率(eq. 2)。這些結(jié)果表明Mg具有雙重作用：1）充當(dāng)還原劑以將Ni(II)還原為Ni(I)物質(zhì)，2）在催化循環(huán)的一些基本步驟中起關(guān)鍵作用。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述結(jié)果和先前報道的工作，作者提出了基于鎂激發(fā)的Ni(I)/Ni(III)催化循環(huán)的合理機制(Scheme 3)。首先，活性催化劑I與底物的結(jié)合通過配體交換形成Ni(I)配合物II，導(dǎo)致芳香CN的氧化加成以產(chǎn)生Ni(III)配合物III。在有機硼酸鹽的存在下，通過金屬轉(zhuǎn)移產(chǎn)生Ni(III)配合物IV。最后，通過sp²-sp² C-C鍵釋放所需的聯(lián)芳基產(chǎn)物，在Ni(III)中心還原消除再生Ni(I)催化劑，從而完成催化循環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：復(fù)旦大學(xué)施章杰課題組報道了在還原條件下，沒有導(dǎo)向基團和預(yù)活化的情況下，首次實現(xiàn)了鎳催化的N,N-二甲基芳胺與芳基硼酸酯之間的交叉偶聯(lián)以構(gòu)建聯(lián)芳基骨架。經(jīng)過初步的機理研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)通過Ni(I)/Ni(III)催化循環(huán)進行，并且鎂在該轉(zhuǎn)化過程中的雙重作用：1）作為還原劑，將Ni(II)物質(zhì)還原為活性Ni(I)催化劑；2）促進Ni(I)/Ni(III)催化循環(huán)的獨特激發(fā)劑。