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連接兩個(gè)芳環(huán)以制備聯(lián)芳基的反應(yīng)是制藥工業(yè)中使用最廣泛的方法之一。吡啶和二氮雜苯的偶聯(lián)產(chǎn)生雜聯(lián)芳烴，是商業(yè)藥物以及許多治療候選物中發(fā)現(xiàn)的特權(quán)藥效團(tuán)。這些雜環(huán)通常在藥物-受體結(jié)合中起關(guān)鍵作用并賦予其他重要性質(zhì)。最常想到的芳基-芳基偶聯(lián)可以使用金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)來完成；這些過程具有出色的化學(xué)選擇性，精確的區(qū)域選擇性和足夠的穩(wěn)健性，可用于藥物發(fā)現(xiàn)和制造。然而，相同的合成方法不適用于雜芳基雜芳基之間的偶聯(lián)，特別是對(duì)于復(fù)雜的底物。因此，解決這種關(guān)鍵問題的方法將為雜聯(lián)芳烴類藥物的合成提供新的機(jī)會(huì)。

金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)至少需要三個(gè)步驟，并且在偶聯(lián)步驟中存在一些挑戰(zhàn)，例如催化劑中毒和原料分解等（圖1B）。此外，藥物分子和中間體通常具有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)和高比例的極性官能團(tuán)，例如堿性的胺，其干擾催化過程并導(dǎo)致相當(dāng)多的成分失效。另一個(gè)嚴(yán)重的問題是由于缺乏制備交叉偶聯(lián)前體的方法。盡管簡(jiǎn)單的雜芳基鹵化物是可商購(gòu)的或可以直接制備，但在藥物開發(fā)過程中遇到的吡啶和二氮雜苯衍生物的直接和選擇性鹵化仍然是未解決的挑戰(zhàn)。類似地，合成親核偶聯(lián)配偶體如雜芳基硼酸，錫烷和有機(jī)鋅或鎂化合物也具有挑戰(zhàn)性，并且它們通常由相應(yīng)的雜芳基鹵化物制備。雜芳烴的交叉脫氫偶聯(lián)已顯示出一些前景，但目前僅限于特定的吡啶組合，不適用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)。

首先，作者選用2-苯基吡啶作為模型底物進(jìn)行條件篩選。在低溫下與Tf₂O結(jié)合，形成中間體吡啶三氟甲磺酸鹽；加入可裂解的膦1（由二苯基膦和丙烯酸甲酯大規(guī)模制備）可以在2-苯基吡啶的對(duì)位發(fā)生反應(yīng)，形成脫芳構(gòu)化的中間體Int-1。兩當(dāng)量的DBU首先消除三氟甲磺酸陰離子以形成膦離子Int-II，然后消除丙烯酸甲酯以良好收率地得到雜芳基膦2a。選擇吡啶作為階段B中的第二偶聯(lián)配體和雜芳基膦2a發(fā)生親核加成得到完全的區(qū)域選擇性的雙雜芳基鏻鹽3a。對(duì)于階段C，作者發(fā)現(xiàn)在80 ℃下2當(dāng)量的HCl的乙醇溶液中以極好的產(chǎn)率（88%）得到雜聯(lián)芳烴4a（圖1C）。在該方案中，沒有觀察到雜芳基-苯基或苯基-苯基偶聯(lián)的產(chǎn)物。

圖1：金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成雜聯(lián)芳烴（來源：Science）

為了闡明該反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究。將鹽3a置于氘代鹽酸的d₄-甲醇溶液中，通過¹H NMR和³¹P NMR發(fā)現(xiàn)每當(dāng)量酸的吡啶質(zhì)子共振連續(xù)移位，表明兩種吡啶都被質(zhì)子化。但是，在反應(yīng)條件下的³¹P NMR研究中未檢測(cè)到P（V）中間體，所以猜測(cè)配體偶聯(lián)是逐步進(jìn)行的。計(jì)算研究確實(shí)預(yù)測(cè)了P（V）中間體Int-III分子內(nèi)配體偶聯(lián)以逐步方式進(jìn)行，并且在Int-III連續(xù)質(zhì)子化時(shí)存在顯著的勢(shì)能降低效應(yīng)（ΔG^?），表明了偶聯(lián)是由于過渡態(tài)動(dòng)力學(xué)差異而非熱力學(xué)差異產(chǎn)生的。隨著膦的親電性增加，速率數(shù)據(jù)顯示雜聯(lián)芳烴會(huì)更快的形成，表明速率決定步驟在[Int-III·2H]²⁺之前。其次，在較低溫度下，酸性醇溶液下雜聯(lián)芳烴的收率是很差的；然而，當(dāng)乙醇鹽用作親核試劑時(shí)，在室溫下幾分鐘內(nèi)就可以合成雜聯(lián)芳基，但是觀察到痕量的碳偶合以及大量的由原子膦化產(chǎn)生的產(chǎn)物，進(jìn)一步驗(yàn)證了配體偶聯(lián)的低勢(shì)能（圖2）。

圖2：交叉偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理研究（來源：Science）

基于上述的實(shí)驗(yàn)及機(jī)理研究，作者提出了配體偶聯(lián)是通過形成連續(xù)的C-P鍵，選擇性地取代每個(gè)雜環(huán)偶聯(lián)配體中的C-H鍵以產(chǎn)生膦鹽；然后通過P（V）中間體觸發(fā)膦配體偶合，在酸性醇溶液中兩個(gè)配體之間的C-C鍵形成。與金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)所有步驟一次進(jìn)行不同，該反應(yīng)分階段逐步進(jìn)行，這可以讓人思考如何控制這種反應(yīng)，更令人興奮的是，還可以探索如何構(gòu)建其他類型的C-C鍵。

之后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了研究。各種雜原子芳烴都能以良好到優(yōu)異的收率得到雜聯(lián)芳烴。在絕大多數(shù)情況下，該反應(yīng)都發(fā)生在吡啶的4-位，除非存在4-取代基，其將選擇性轉(zhuǎn)換為2-位。使用該策略可以獲得各種4,4'-聯(lián)吡啶（4b-4f）。容納諸如酯，三氟甲基和甲氧基等官能團(tuán)，以及通常在金屬催化反應(yīng)中具有活性的鹵化物。還合成了復(fù)雜的雜聯(lián)芳烴，如氟化2,4'-喹啉-吡啶4g，以及含嘧啶和吡嗪的雜聯(lián)芳烴4j和4k，相較于吡啶底物收率較低。在該反應(yīng)中，當(dāng)將2-取代的吡啶偶聯(lián)到3-取代的吡啶上時(shí)，必須是2-取代的吡啶轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦，否則不能反應(yīng)。其次，具有2-三氟甲基的吡啶，4-烷基或芳基取代基，和2,6-二取代的吡啶底物不能反應(yīng)。具有多于兩個(gè)吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)的吡啶和二氮雜苯導(dǎo)致產(chǎn)率較低或不形成膦鹽（圖3）。

圖3：底物拓展（來源：Science）

作者接下來研究了在復(fù)雜中間體及藥物分子中的應(yīng)用。對(duì)于相應(yīng)的鹵化物前體不可商購(gòu)或制備的雜原子芳基，使用該模式可以形成具有精確區(qū)域選擇性的雜聯(lián)芳烴（4l-4o）。并且在該方法中容許存在另外的飽和或不飽和氮雜環(huán)。例如，氯苯那敏和氯雷他定就是該方法的有效底物，可以以良好的收率得到雜聯(lián)芳烴4p和4q，產(chǎn)率分別高達(dá)84%和87%。Vismodegib也能以中等產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為2,4'-喹啉吡啶4r。廣泛應(yīng)用的殺真菌劑苯氧喹啉也適用于該反應(yīng)模式，以58%的產(chǎn)率得到4s。含有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的藥物依托考昔和伊馬替尼也可以適用于該反應(yīng)，以80%和41%的產(chǎn)率得到雜聯(lián)芳烴4t和4u（圖4）。

圖4：復(fù)雜分子的交叉偶聯(lián)反應(yīng)（來源：Science）

結(jié)語：科羅拉多州立大學(xué)的化學(xué)家Robert S. Paton及Andrew McNally開發(fā)了膦催化的無過渡金屬參與的雜原子芳烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。克服了金屬催化方法中極性官能團(tuán)的兼容性問題，并且避免了預(yù)先制備雜芳基鹵化物和硼酸。該方法使用容易制備的膦催化劑分步進(jìn)行，產(chǎn)品具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性。除了合成吡啶結(jié)構(gòu)的雜聯(lián)芳烴外，還適用于復(fù)雜藥物分子的雜聯(lián)芳基化，在藥物化學(xué)中具有重要意義。

撰稿人：殘丶月丿