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前列腺素是一類存在于哺乳動物組織中，具有廣泛生物學功能的天然產物。Δ¹²-前列腺素J家族天然產物（1-4, Scheme 1）具有獨特的交叉共軛二烯酮片段和顯著的抗癌活性。其中，Δ¹²-PGJ₃（3）可以選擇性地誘導白血病干細胞凋亡，是治療白血病的有效候選藥物。自2003年開始，關于Δ¹²-PGJ₂（1）和15d-PGJ₂（2）的全合成不斷被報道；Nicolaou課題組不僅報道了Δ¹²-PGJ₃（3）的全合成，還合成了一系列Δ¹²-PGJ₃類似物，針對其抗癌活性進行了構效關系研究。

在天然產物合成中，烯烴交叉復分解是構建C=C鍵的重要方法。傳統(tǒng)的復分解催化劑立體選擇性不佳，此前極少用于Δ¹²-PGJ家族天然產物的全合成中。因此，開發(fā)具有立體選擇性和烯烴-化學選擇性的復分解催化劑顯得尤為關鍵。近日，加州理工學院Robert H. Grubbs和Brian M. Stoltz教授與南方科技大學徐晨等人通過利用簡明的立體控制的烯烴復分解策略完成了富含烯烴的Δ¹²-前列腺素J類天然產物1-4的全合成，該成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b12816）。

Δ¹²-PGJ₃（3）的逆合成分析（Scheme 1）：

作者通過立體控制的復分解反應將Δ¹²-PGJ₃（3）簡化為中間體22，其可以由市售的烯丙基格氏試劑、ω-鏈醛21和手性環(huán)戊烯酮(R)-6通過三組分偶聯(lián)策略構建，而(R)-6中的O-Boc可以作為導向基團誘導產生C8手性中心。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最近，Grubbs課題組開發(fā)了一系列環(huán)金屬化釕催化劑（如Ru-1，Ru-2，Figure 1），并通過順式金屬環(huán)丁烷中間體實現(xiàn)了順式選擇性復分解反應（Figure 1, Path A）；Hoveyda課題組開發(fā)了基于兒茶二硫酸鹽的催化劑Ru-3及其二硫醇鹽變體，在開環(huán)復分解聚合、開環(huán)交叉復分解和與順式烯烴的交叉復分解中顯示出了很高的順式選擇性；Materia Inc.和Grubbs課題組開發(fā)了Ru-3，sIPr類似物Ru-4等具有立體控制的催化劑，其能夠進行立體控制的原因在于側鏈金屬環(huán)丁烷中間體的形成，其中α-取代基被迫向下以減小與NHC的大體積N-芳基的空間相互作用。因此，當用順式烯烴為原料，β-取代基指向下以產生順式烯烴產物（Figure 1, Path B）；當反式烯烴為原料，β-取代基必須指向兩個N-芳基之間位阻小的區(qū)域，產生反式烯烴（Figure 1, Path C）。然而，由于亞甲基中間體不穩(wěn)定、易導致催化劑分解，使得立體控制復分解催化劑不可能在兩個末端烯烴之間進行交叉復分解。最近，有文獻報道了采用亞甲基封閉策略作為該問題的補救措施，使得兩種端烯能夠進行交叉復分解。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

對于Δ¹²-PGJ₂（1）的合成：作者以糠醇為原料，通過包括Reiser課題組開發(fā)的動力學拆分方法（Scheme 2A）等三步反應制備手性環(huán)戊烯酮(R)-6；ω-鏈醛10由己醛（7）通過不對稱Keck烯丙基化、TBS保護和臭氧分解（Scheme 2B）等步驟合成。然后，ω-鏈醛10和(R)-6與烯丙基格氏試劑通過非對映選擇性共軛加成，脫除Boc保護基后形成所需的環(huán)戊烯酮，最后用MsCl/DMAP進行消除生成12E-產物11（兩步45％，Scheme 2D）。

接下來，作者利用Ru-4（1 mol%）作為催化劑和11作為底物評價了立體控制的復分解反應，通過動態(tài)真空從反應混合物中除去副產物順式-3-己烯，可以實現(xiàn)98％的轉化率。接下來，將另一含催化劑Ru-4（5 mol%）的11加入到反應混合物中，可以提高順式選擇性（Z>99％），并以95％的產率分離得到醇14。因此，確立了利用“一鍋法”立體控制性同源二聚化/交叉復分解策略構建C5Z-烯烴。最后，14經(jīng)Ley氧化和脫保護得到Δ¹²-PGJ₂（1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者利用相同的三組分偶聯(lián)合成得到16，其中醛15的烯醛官能團在醛醇反應中具有良好的耐受性。然后，將16進行“一鍋法”立體控制的同二聚化/交叉復分解反應以極好的收率（93％，Scheme 2D）和順式選擇性（Z>99％）得到醇17。此外，利用催化劑Ru-4進行的立體控制的復分解反應保留了C8位的立體化學。最后，17經(jīng)Ley氧化得到15-脫氧-Δ^12,14-PGJ₂（2）。

Δ¹²-PGJ₃（3）的合成：首先，作者利用(R)-epichlorohydrin按文獻方法制備手性醇18（Scheme 2C），再經(jīng)TBS保護和脫除1,3-二硫醇以及立體控制的烯烴復分解得到ω-鏈醛21（Z>99％），然后與(R)-6經(jīng)三組分偶聯(lián)得到22（Scheme 2D）。隨后，作者用環(huán)金屬化催化劑Ru-2規(guī)避可能出現(xiàn)的交叉烯烴復分解反應；由于三取代的金屬環(huán)丁烷中間體對該環(huán)金屬化催化劑非常不利，因此很容易避免該途徑（Scheme 2E）。利用22中烯丙基與5-己烯-1-醇（25）進行化學選擇性交叉復分解反應以良好的收率（52％）得到產物23及痕量副產物26（少于2％，Scheme 2F），未觀察到RCM產物24。然后，23經(jīng)Ley氧化、脫TBS保護基得到Δ¹²-PGJ₃（3）。

最后，在15d-PGJ₃（4）的合成中，可以預期烯丙基和28中C17-Z-烯烴之間的復分解反應。在標準的立體控制復分解反應條件（Ru-4）下，反應以36％收率得到預期產物29以及副產物30和31（Scheme 2F）。Δ¹²-PGJ₃（3）中OTBS的空間位阻有利于獲得良好的化學選擇性，而28不含這種空間位阻。然而，可能是由于RCM產物的環(huán)應變效應，未觀察到28發(fā)生閉環(huán)復分解。雖然29和30難以分離，但經(jīng)后續(xù)PCC氧化和Pinnick氧化后，可以分離得到15-脫氧-Δ^12,14-PGJ₃（4）。

小結：Robert H. Grubbs教授和Brian M. Stoltz教授與南方科技大學徐晨等人報道了通過立體控制和立體選擇性烯烴復分解反應利用較短的步驟（7~8步）完成了Δ¹²-PGJ家族四種天然產物的全合成，為該類化合物的構效關系研究奠定了基礎。此外，作者還評價了立體控制復分解的反應性、化學選擇性和官能團相容性，對烯烴復分解反應在全合成中的廣泛應用起到了關鍵作用。

撰稿人：爽爽的朝陽