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Rhizoxin（3）是從水稻病原真菌（Rhizopus chinensis）的培養(yǎng)基中分離得到的，屬于Burkholderia菌屬的細(xì)菌內(nèi)共生體，還包括多種其他同源物如1和2，均具有抗真菌活性、顯著的體外細(xì)胞毒性和體內(nèi)抗腫瘤活性。不飽和變體rhizoxin D (1)可能是3的生物合成前體，也可以通過化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為2和3。由于1的生物活性與2和3的生物活性相似，該不飽和化合物在過去一直是全合成的焦點(diǎn)（Scheme 1）。大環(huán)內(nèi)酯的合成區(qū)別主要體現(xiàn)在關(guān)環(huán)方式的不同，常用的關(guān)環(huán)方法包括通過HWE反應(yīng)構(gòu)建C2-C3烯醇鍵。目前，只有一篇基于分子內(nèi)Stille交叉偶聯(lián)構(gòu)建1,3-二烯實(shí)現(xiàn)大環(huán)閉合的全合成報(bào)道。德國馬克斯普朗克煤炭研究所Alois Fürstner課題組利用炔烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)完成了Rhizoxin D的全合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

起初，有機(jī)化學(xué)家嘗試通過閉環(huán)烯烴復(fù)分解反應(yīng)（RCM）合成rhizoxins，但Altmann課題組曾報(bào)道利用RCM構(gòu)建二取代C9-C10雙鍵時(shí)未能實(shí)現(xiàn)閉環(huán)（Scheme 2）。與之相比，閉環(huán)炔烴復(fù)分解（RCAM）卻可以很好地解決這個(gè)問題且收率高達(dá)69％。然而，大位阻環(huán)境使得炔烴被還原為E-烯烴；另一種間接的方法是通過與相應(yīng)的Co₂[CO]₆絡(luò)合物構(gòu)建出Z-烯烴，然后經(jīng)還原解離、自由基異構(gòu)化得到E-異構(gòu)體。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

片段12的制備（Scheme 3）：

首先，作者以醇4衍生得到的烯丙基炔丙醚5進(jìn)行[2,3]-Wittig重排得到烯炔6，經(jīng)雙鍵斷裂氧化得到醛7，然后與混合烯酮縮醛13進(jìn)行Mukaiyama-型羥醛縮合反應(yīng)/內(nèi)酯化得到相應(yīng)的β-內(nèi)酯8，經(jīng)Weinreb反應(yīng)開環(huán)得到Weinreb酰胺9。隨后，將9進(jìn)行TMS保護(hù)后，與14 偶聯(lián)得到羥基酮10，其羥基經(jīng)對硝基苯甲酯保護(hù)后，進(jìn)行Evans-Tishchenko氧化還原酯化引入反式-1,3-二醇片段。最后，對11中的羥基進(jìn)行甲基化，然后將對硝基苯甲酯交換磷酸乙酯得到化合物12。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

片段22的制備及與片段12的連接（Scheme 4）：

作者以巴豆醇15為原料，經(jīng)Sharpless環(huán)氧化、開環(huán)得到二醇17（≥10:1），然后轉(zhuǎn)化為末端環(huán)氧化物18后，進(jìn)行格氏反應(yīng)得到19，其雙鍵經(jīng)環(huán)氧化、水解產(chǎn)生的雙羥基用丙酮叉保護(hù)，選擇性還原炔丙基、去縮酮保護(hù)后得到二醇21，再選擇性氧化半縮醛得到相當(dāng)不穩(wěn)定的醛22。最后，通過HWE反應(yīng)將22與磷酸酯12連接得到環(huán)化前體23。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Rhizoxin D的全合成（Scheme 5）：

在得到二炔23后，作者利用[Mo(N(t-Bu)Ar)₃] (30)/CH₂Cl₂催化體系實(shí)現(xiàn)RCAM并以67-70％的收率得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物24。隨后，作者脫去23中的兩個(gè)TBS保護(hù)基得到二醇25在催化劑31作用下進(jìn)行RCAM，得到大環(huán)產(chǎn)物26（兩步50％）。接下來，作者對26進(jìn)行關(guān)鍵的炔基選擇性錫氫化反應(yīng)得到錫烷27，并利用MeI/CuTC/[Ph₂PO₂][NBu₄] 或[(cod)Pd(Cl)(Me)]條件進(jìn)行C-甲基化得到三取代烯烴28作為單一的區(qū)域和立體異構(gòu)體。然后，按照Pattenden課題組報(bào)道的方法將其轉(zhuǎn)化為29，并最終完成rhizoxin D (1)的全合成。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

利用炔基選擇性錫氫化反應(yīng)，還可以靈活地引入各種(三取代)烯烴和相關(guān)片段（Scheme 6）：除文章涉及的C外，還包括其他很多天然產(chǎn)物，特別是聚酮類天然產(chǎn)物中遇到的亞結(jié)構(gòu)片段如D、E或G等。因此，作者開發(fā)的合成策略可以用于大量（生物活性）目標(biāo)化合物的合成，可能具有更廣泛的相關(guān)性。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：Alois Fürstner課題組利用炔烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)完成了rhizoxin D的全合成。作者開發(fā)的關(guān)環(huán)方法不同于以往的方法即大環(huán)化合物必須在二取代的烯烴位點(diǎn)關(guān)環(huán)，而是以鄰位為烯丙羥基的三取代C11-C12烯烴作為合成的支點(diǎn)，然后通過一系列炔烴復(fù)分解、反式氫化和交叉偶聯(lián)得到相應(yīng)的產(chǎn)物。由于與此完全相同的亞結(jié)構(gòu)（鄰位為烯丙羥基的三取代烯烴）廣泛存在于許多天然產(chǎn)物中，因此，作者開發(fā)的關(guān)環(huán)策略意義重大，具有更廣泛的應(yīng)用前景。

撰稿人：爽爽的朝陽