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天然產(chǎn)物是自生命誕生之初就已經(jīng)存在的微觀粒子，隨著在地球上演化長達(dá)38億年，其龐大的天然產(chǎn)物分子庫向人類展示出化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變，數(shù)量豐沛、功能多樣等迷幻神秘的一面。不僅給人類提供了豐富的資源以及無窮的靈感，更重要的是作為一種自然的饋贈，這些分子庫向人類提供了無窮無盡的可能性來發(fā)現(xiàn)和制造出藥物以減緩人類遭受病痛的折磨——幾乎在售藥物中一半是使用天然產(chǎn)物為源頭開發(fā)的。也正因如此，天然產(chǎn)物全合成不僅僅是有機(jī)合成化學(xué)家、分析化學(xué)家長盛不衰關(guān)注的焦點，同時也成為了藥物化學(xué)家、生化化學(xué)家、醫(yī)藥科學(xué)家所青睞的研究領(lǐng)域，毋庸置疑，天然產(chǎn)物全合成依舊是當(dāng)下化學(xué)領(lǐng)域“傳統(tǒng)而前沿”的最活躍學(xué)科之一。然而傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物全合成大多基于逆合成分析獲得一組反應(yīng)序列，然后按照既定的路徑逐步轉(zhuǎn)化到目標(biāo)結(jié)構(gòu)體。基于此，一些頂尖的合成化學(xué)家們宣稱，只要給予足夠的資源與時間，人類是可以通過化學(xué)合成的手段征服任何復(fù)雜度的分子。但這種天然產(chǎn)物全合成的研究模式往往需要多步的實驗操作以及復(fù)雜底物的預(yù)制備，乃至于合成大師E. J. Corey曾經(jīng)感嘆“The construction of specific molecules（天然產(chǎn)物）by a single chemical step from constituent atoms or fragments is almost never possible even for simple structures”，即一鍋法直接構(gòu)筑天然產(chǎn)物是一件極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

自二十一世紀(jì)初葉以來，人們在全合成領(lǐng)域中追求極限分子復(fù)雜度的研究趨勢逐步發(fā)生改變。P. A. Wender教授再次強(qiáng)調(diào)了由Hendrickson 教授于1975年所定義的“理想合成”概念，更著重于合成的效率與環(huán)境友好性 (Nature 2009, 460, 197)。隨后 P. S. Baran 教授以其多個精巧、迅捷的全合成案例豐富了這一概念 (J. Org. Chem. 2010, 75, 4657)。而近年，由 Clarke 教授提出的“鍋經(jīng)濟(jì)性”為全合成提出了更高的評價標(biāo)準(zhǔn)，其宗旨是“在一鍋中完成整個多步反應(yīng)轉(zhuǎn)化” (Green Chem. 2007, 9, 438)。而作為鍋經(jīng)濟(jì)性的“終極目標(biāo)”，天然產(chǎn)物一鍋全合成油然而生，“類似于在廚房里做菜一樣，合成化學(xué)家們希望通過一鍋煮的方法來避免全合成步驟之間的純化從而節(jié)省時間和資源，以至于最大限度地減少了容器間物料的轉(zhuǎn)移” (Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3605)。例如，歷史上，托品酮的首次全合成是通過 20 步的線性步驟來實現(xiàn)的，總收率為 0.75%。顯然，繁瑣的操作和苛刻的反應(yīng)條件對托品酮的大規(guī)模制備以及后續(xù)應(yīng)用開發(fā)增添了挑戰(zhàn)。然而，1917年Robinson 教授等人利用多組分串聯(lián)反應(yīng)這一策略，報道了一例三組分反應(yīng)，使用商業(yè)可得的原料，以一鍋一步的方法，42％的收率制備了托品酮 (J. Chem. Soc. 1917,111, 762)，極大的提高了合成的效率。至少從三個層面看，一鍋法全合成是具有重要的學(xué)科價值的：以最少的合成步驟為特定的天然產(chǎn)物提供簡潔的合成路線；構(gòu)建具有全新機(jī)理的天然產(chǎn) 物衍生物的直接合成方法學(xué)；高效建立分子庫來加速分子活性篩選與藥物開發(fā)。

然而，從文獻(xiàn)調(diào)研來看，關(guān)于一鍋法全合成天然產(chǎn)物的研究尚處于探索初期，報道的例證極為有限，而所報道的一鍋全合成案例也主要依據(jù)兩種策略或途徑：(a)一鍋多步全合成，(b)微波輔助的一鍋全合成。在一鍋多步全合成中，需要根據(jù)反應(yīng)的設(shè)計將試劑分階段的加入到反應(yīng)燒瓶中; 反應(yīng)各階段中可以進(jìn)行脫溶操作但只在最后一步進(jìn)行分離操作(Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3605)。2011 年，Hayashi 教授列舉了一鍋多步全合成所要克服的挑戰(zhàn) (Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 2824)：各個單元反應(yīng)中間體的相互干擾、反應(yīng)條件的不兼容、反應(yīng)序列與多種副產(chǎn)物的正向增長、溶劑極性的不兼容、以及高活性試劑的使用限制等。比如2005年Horne 教授課題組 (Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3280) 利用一鍋多級策略描述了一個仿生合成的 grossularines-1，一種從不列顛海洋被囊動物 Dendrodoa grossularia 中分離出來，它對對人體腫瘤細(xì)胞株有顯著作用的稠雜環(huán)生物堿(圖1)。

圖 1

另外也有一些經(jīng)典的一鍋多步全合成的報道出現(xiàn)，如Loh教授團(tuán)隊于2009年報道了一例一鍋多步的合成方法，利用醛與醛的等當(dāng)體，制備了兩個THP-環(huán)骨架天然產(chǎn)物：(±)-centrolobine和 (±)-civet cat secretion (Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4368)。Chu 教授課題組于2011年報道了一鍋多步合成含喹唑啉骨架的生物堿luotonin A (Org. Lett. 2011, 13, 920)。Hayashi 教授小組于2011年報道了一鍋六步全合成二肽基肽酶 IV（DPP4）選擇性抑制劑 ABT-341 ，總收率高達(dá) 63％ (Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 2824)。

近幾十年來新開發(fā)的微波（MW）合成化學(xué)技術(shù)，代替了傳統(tǒng)的加熱反應(yīng)，體現(xiàn)出輕便， 溫和，經(jīng)濟(jì)，環(huán)保等特點，因此，MW合成化學(xué)被稱為“未來的技術(shù)”，可能是實現(xiàn) 綠色化學(xué)或可持續(xù)化學(xué)的有效途徑。微波輔助反應(yīng)的一個優(yōu)點是反應(yīng)溫度可以以 10℃/ s 的速度快速提高，不需要將電能轉(zhuǎn)化為熱能作為繞道。更重要的是，眾多研究案例表明一些通過常規(guī)加熱不能反應(yīng)或收率低的反應(yīng)可以在微波輔助下順利進(jìn)行。與傳統(tǒng)的加熱反應(yīng)相比，采用微波輔助方法可以獲得完全不同的化學(xué)選擇性或區(qū)域選擇性。機(jī)理上，這可以歸因于在微波輔助下反應(yīng)的過渡態(tài)可能與傳統(tǒng)加熱下的過渡態(tài)不同，這意味著微波輔助合成給了我們較大的機(jī)會來獲得一些非預(yù)期的有趣結(jié)果。2005 年Liu 教授課題組在微波輔助一鍋法全合成技術(shù)方面取得了連續(xù)的突破，雜環(huán)生物堿三種家族中的十種天然產(chǎn)物可以通過一鍋法獲得。作者相繼研究了微波輔助下一鍋制備喹唑啉-4-酮天然產(chǎn) 物： Glyantrypine，Funmiquinazoline F，和 Fiscalin B (J. Org. Chem., 2005, 70, 6339)，生物堿 Sclerotigenin，（±）-circumdatin F和（±）asperlicin C (J. Org. Chem., 2005, 70, 10488)，為其家族天然產(chǎn)物（±）Asperlicin E 和（±）-Benzomalvin A提供了方便快捷的合成方法。

客觀的講，無論是一鍋多步全合成，還是微波輔助的一鍋全合成，這些成功的例證尤其是微波輔助的方法不乏具有偶然巧合的因素。如何理性的設(shè)計并實現(xiàn)天然產(chǎn)物的一鍋全合成，減少偶然性與運氣性，提升科學(xué)的預(yù)判能力？這是一個值得深入研究的學(xué)術(shù)命題。

近些年來，華中師范大學(xué)的吳安心教授提出了與“一鍋多步全合成；微波輔助的一鍋全合成”這兩種策略不同的第三條途徑：“自組織一鍋全合成策略（Toward One-pot Total Synthesis of Some Natural Products via Self-Directed Integration of Chemical Reaction Sequences）”，自提出之初就受到了廣泛的關(guān)注。

傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物全合成是基于人們業(yè)已建立的、最基本的無機(jī)和有機(jī)化學(xué)單元反應(yīng)為前提，提出逆合成分析，為目標(biāo)分子尋求一組化學(xué)反應(yīng)集合與邏輯演變路線，繼而通過人工分步的合成手段來實現(xiàn)天然產(chǎn)物的合成。而“自組織一鍋全合成策略”是在多條邏輯設(shè)計的逆合成路線的基礎(chǔ)上，尋找一條能夠在兼容條件下自序化執(zhí)行的反應(yīng)序列，并將其集成在一鍋中進(jìn)行自組織序列轉(zhuǎn)化反應(yīng)，最終構(gòu)建天然產(chǎn)物或其核心骨架，在表觀上看似是一鍋一個有機(jī)反應(yīng)構(gòu)筑多個化學(xué)鍵的集合體。這一合成策略極大的縮短了合成步驟，并依據(jù)理性的邏輯設(shè)計來實現(xiàn)人工分步合成到自組織一鍋全合成的跨越（圖2）。

圖 2

我們知道，在傳統(tǒng)的、分步合成天然產(chǎn)物時，其合成路線的設(shè)計包含兩種基本的設(shè)計策略，一種是直線式的逐步轉(zhuǎn)化，一種是多路徑匯聚式的合成途徑。業(yè)已證明“多路徑匯聚合成策略”，也稱之為“收斂合成策略”被公認(rèn)為是合成復(fù)雜結(jié)構(gòu)體的優(yōu)勢策略，并呈現(xiàn)較高的合成效率【圖 3】（《有機(jī)合成：策略與控制》，王劍波，張艷 譯，Paul Wyatt著， 2009，科學(xué)出版社。(b)《有機(jī)合成化學(xué)與路線設(shè)計》，巨勇，席嬋娟，趙國輝 ，2007，清華大學(xué)出版社。）。

【圖 3】天然產(chǎn)物全合成路線設(shè)計的傳統(tǒng)策略

可以推斷，把人工分步合成天然產(chǎn)物的設(shè)計策略借鑒到自組織全合成天然產(chǎn)物的設(shè)計策略中來，即我們假設(shè)基于有機(jī)單元反應(yīng)的邏輯集成，小分子可以依據(jù)這一反應(yīng)序列的順序，自序化的逐步轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜的天然產(chǎn)物目標(biāo)分子，那么在自組織合成的反應(yīng)系統(tǒng)中，同樣存在兩類模式——其一是直線式的自組織反應(yīng)鏈的集成模式（圖 4，a，串級反應(yīng)模式），其二是收斂式的自組織反應(yīng)鏈的匯聚模式（圖 4，b同源自分類匯聚；c異源自分類匯聚；d多個串級反應(yīng)子序列的匯聚）。

【圖4】自分類反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)——多路徑反應(yīng)序列集成模式

顯然，我們可以進(jìn)一步推論，通過相互不干擾的、自分類的多個反應(yīng)子序列，歷經(jīng)自序化匯聚模式——即收斂反應(yīng)系統(tǒng)，也將是天然產(chǎn)物自組織合成中最有效的模式和優(yōu)勢策略。但在這種自組織合成的反應(yīng)系統(tǒng)中，要求每一個反應(yīng)子序列在同一現(xiàn)場需要具備自我分類鍵合和自我導(dǎo)向匯聚的特性。很顯然，自分類反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)是否客觀存在，將是能否成功設(shè)計和尋找一個全合成天然產(chǎn)物的自組織反應(yīng)體系的前提和基礎(chǔ)！

自2013年吳安心課題組首次依據(jù)逆合成分析理性設(shè)計并集成四個有機(jī)單元反應(yīng)于一鍋，基于自序化的逐步轉(zhuǎn)化反應(yīng)成功實現(xiàn)駱駝寧生物堿Luotonin F及其類似物的一鍋全合成（Org.Lett., 2013, 15, 378）以來，又相繼完成了噁唑類(Tetrahedron 2014, 70, 7470)、咔啉類(Chem. Eur. J. 2013, 19, 10132)、吲哚聯(lián)噁唑類(Tetrahedron, 2013,69, 22)、雙吲哚類(Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 4240)、 片螺素骨架 (Org. Lett.2017, 19, 226)、色胺酮（Org. Lett. 2016, 18, 2942）及吳茱萸堿 (Org. Lett., 2018,20, 6380) 等三十余例生物堿的一鍋自組織全合成，并且完成了一鍋或簡短修飾步驟合成Tryptanthrin, 2-hydroxy-4,5,6-trimethoxybenzil, Sophodibenzoside F, Sophodibenzoside I (Org. Lett. 2016, 18, 4360) 等天然產(chǎn)物目標(biāo)分子的研究工作（圖5）。該策略為天然產(chǎn)物的全合成提供了一條全新高效的途徑。相關(guān)天然產(chǎn)物方向成果還包含國家專利三項，以及“一鍋合成天然產(chǎn)物”方向的國際相關(guān)專著一部(Multicomponent Reactions: Synthesis of Bioactive Heterocycles ISBN 9781498734127-CAT#K26349, CRCPress, Chapter 8 One-Pot Total Synthesis of Bioactive Natural Products)。

圖 5

下面簡要介紹近年來吳安心教授在“自組織一鍋全合成策略”合成天然產(chǎn)物方向的部分研究成果。

（1）串聯(lián)四步單元反應(yīng)基于“自組織一鍋全合成策略”構(gòu)筑駱駝寧生物堿Luotonin F。

吳安心課題組2013年報道了駱駝寧生物堿Luotonin F及其類似物的一鍋全合成（Org.Lett., 2013, 15, 378）。駱駝寧生物堿Luotonin F是從駱駝蓬中分離得到的一類具有治療風(fēng)濕，炎癥，膿腫等良好藥物活性的生物堿，基于其良好的生理活性，人們發(fā)展了眾多多步合成Luotonin F的方法。在1999年，Nomura報道了Luotonin F首次全合成，通過3-甲?；偷寮t酸酐為底物，6步合成，總收率為6.5%; 在2002年, Argade 報道一種三步合成Luotonin F的方法，總收率為37%；在2004年，Ma報道了在預(yù)制備起始物后兩步合成Luotonin F的方法，總收率為38%。而吳課題組使用3-乙?；约?/span>2-氨基苯甲酰胺在I₂/DMSO組合試劑體系介導(dǎo)下，集成碘化、氧化、環(huán)化、芳構(gòu)化四個單元反應(yīng)于一鍋，成功實現(xiàn)表觀上一步得到駱駝寧生物堿Luotonin F，產(chǎn)率為72%，從原料來源和收率上都呈現(xiàn)明顯的優(yōu)越性（圖 6）。

前人的合成方法：

吳安心課題組的方法：

圖 6

首先通過逆合成分析尋找新的切斷方式、對應(yīng)的有機(jī)單元反應(yīng)，以及廉價易得的起始物（圖 7，a）；再依據(jù)所設(shè)計的合成路線，以3-乙?；鵀樵希瑲v經(jīng)а-CH的鹵代反應(yīng)、Kornblum 氧化、與2-氨基苯甲酰胺縮合環(huán)化，以及芳構(gòu)化反應(yīng)等四個單元反應(yīng)依次分步合成出中間體并最終獲得駱駝寧生物堿Luotonin F（圖 7，b）；然后按照四個單元反應(yīng)所需要的原料、反應(yīng)試劑及兼容的反應(yīng)條件（溶劑、溫度等）于一鍋中，以分步合成所獲得的中間體進(jìn)行在線比對檢測，證明四個有機(jī)單元反應(yīng)可以自序化的依次轉(zhuǎn)化，自組織合成出駱駝寧生物堿Luotonin F（圖7，c）。從文獻(xiàn)調(diào)研可以看出，這是首例基于逆合成分析的理性設(shè)計獲得一組反應(yīng)序列，并成功實現(xiàn)自組織合成天然產(chǎn)物的反應(yīng)。

圖 7

（2）串聯(lián)六步單元反應(yīng)基于“自組織一鍋全合成策略”構(gòu)筑一個家族的吲哚聯(lián)惡唑類生物堿。

吳安心課題組2014年報道了一個家族的吲哚聯(lián)惡唑生物堿的一鍋全合成（Tetrahedron, 2014, 70, 7470）。吲哚聯(lián)惡唑生物堿是一類具有良好的生物和藥物活性的生物堿家族，例如代表性化合物pimprinine具有良好的單胺氧化酶（MAO）抑制作用，抗癲癇作用，并且在小鼠實驗中表現(xiàn)出了良好的抗帕金森病活性。以往的合成方法通常需要多步，并且產(chǎn)率較低。而吳課題組基于生物源合成，利用“自組織一鍋全合成策略”集成碘化、氧化、縮合、脫羧、環(huán)化、芳構(gòu)化六個單元反應(yīng)于一鍋之中，成功實現(xiàn)表觀上一步得到吲哚聯(lián)惡唑生物堿家族，一共十余種天然產(chǎn)物的一鍋全合成，產(chǎn)率為51—88%，從原料來源和收率上都呈現(xiàn)明顯的優(yōu)越性，值得注意的是，該工作實現(xiàn)了chiral alkaloid pimprinol A 的首次全合成（圖 8）。該工作使用氨基酸來直接轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的生物堿這種仿生的全合成可以為其生物合成路徑提供一定的參考意義。

圖 8

首先作者對該類吲哚聯(lián)惡唑類生物堿的結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)其都具有氨基酸支鏈，推測其生物源合成很有可能和氨基酸有關(guān)。于是作者利用“自組織一鍋全合成策略”，首先通過逆合成分析尋找新的切斷方式、對應(yīng)的有機(jī)單元反應(yīng)，以及廉價易得的起始物；再依據(jù)所設(shè)計的合成路線，以3-乙酰基吲哚為原料，歷經(jīng)а-CH的鹵代反應(yīng)、Kornblum 氧化、與氨基酸縮合、脫羧、環(huán)化，以及芳構(gòu)化反應(yīng)等六個單元反應(yīng)最終獲得吲哚聯(lián)惡唑類生物堿（圖 9）。

圖 9

（3）串聯(lián)五步單元反應(yīng)基于“自組織一鍋全合成策略”構(gòu)筑一個家族的β-咔啉類生物堿。

吳安心課題組2013年報道了一個家族的β-咔啉類生物堿的一鍋全合成（Chem. Eur. J.2013, 19, 10132）。β-咔啉類生物堿具有良好的生物以及藥物活性，其合成受到了人們的廣泛關(guān)注。吳課題組基于“自組織一鍋全合成策略”集成碘化、氧化、縮合、環(huán)化、芳構(gòu)化五個單元反應(yīng)于一鍋之中，成功實現(xiàn)β-咔啉類生物堿家族的構(gòu)筑，一共八種天然產(chǎn)物的一鍋全合成，產(chǎn)率為25—86%（圖 10）。該反應(yīng)的機(jī)理是：芳基乙酮經(jīng)歷碘代、DMSO促進(jìn)的氧化羰基化得到對應(yīng)的酮醛類化合物，繼而被色胺原位捕獲，發(fā)生形式上的Pictet ? Spengler反應(yīng)，再經(jīng)歷原位的氧化芳構(gòu)化過程，得到了對應(yīng)的β-咔啉類生物堿以及異喹啉生物堿。該工作為八種天然生物堿提供了最為簡短的合成路徑且令人滿意的產(chǎn)率，同時為該類生物堿提供了一個最為有效的合成方法。并且，經(jīng)歷簡單的后續(xù)衍生化可以得到更為復(fù)雜的生物堿Fascaplysin和Papverin。

圖 10

（4）串聯(lián)四步單元反應(yīng)基于“自組織一鍋全合成策略”構(gòu)筑一個家族的雙吲哚類天然產(chǎn)物。

吳安心課題組2015年報道了一個家族的雙吲哚類天然產(chǎn)物的一鍋全合成（Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 4240）。雙吲哚類天然產(chǎn)物具有廣泛的生物以及藥物活性，一些雙吲哚類天然產(chǎn)物具有抗癌、抗菌活性。傳統(tǒng)構(gòu)筑雙吲哚類似物的方法是基于吲哚對醛的反應(yīng)，然而對于一些雙吲哚類天然產(chǎn)物，特別是一些酯類結(jié)構(gòu)上述方法就比較難得到。已報道的文獻(xiàn)有通過三步轉(zhuǎn)換的方法，先對醛雙吲哚化，隨后還原、酯化得到對應(yīng)的雙吲哚產(chǎn)物；還有通過六步反應(yīng)，從吲哚環(huán)的構(gòu)筑以及后續(xù)還原酯化得到。而吳安心課題組的方法是使用氨基酸與吲哚，通基于生物源合成，利用“自組織一鍋全合成策略”集成脫羧、脫氨、吲哚化、再次吲哚化四個單元反應(yīng)于一鍋之中，成功實現(xiàn)表觀上一步得到雙吲哚天然產(chǎn)物家族，一共七種天然產(chǎn)物的一鍋全合成，產(chǎn)率為45—86%，從原料來源和收率上都呈現(xiàn)明顯的優(yōu)越性（圖 11）。該工作使用氨基酸來直接轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的生物堿這種仿生的全合成可以為其生物合成路徑提供一定的參考意義。

前人的合成方法：

吳安心課題組的方法：（one-pot, one-step, 45-86% overall yield）

圖 11

（5）串聯(lián)四步單元反應(yīng)基于“自組織一鍋全合成策略”構(gòu)筑吳茱萸生物堿。

吳安心課題組2018年報道了吳茱萸生物堿的一鍋全合成（Org. Lett., 2018, 20, 6380）。吳茱萸堿是從植物吳茱萸中提取出來的一種喹唑啉并咔啉骨架的天然生物堿，它也是中藥吳茱萸中的一味重要藥材。因其在抗炎、抗肥胖等方面有著一定的藥物活性，這一包含優(yōu)勢吲哚骨架的多環(huán)結(jié)構(gòu)受到了廣泛關(guān)注，大量的研究集中在探究發(fā)掘吳茱萸堿及其類似物所具有的重要的生物及藥物活性上。此前，文獻(xiàn)報道吳茱萸堿的合成方法大多都是采用分步合成，它們大致可以分為兩大類，如圖 12所示：a) 優(yōu)先構(gòu)筑C環(huán)；b) 優(yōu)先構(gòu)筑D環(huán)。例如：色胺和甲酸乙酯反應(yīng)通過加熱回流及氧化過程得到重要亞胺中間體i，優(yōu)先構(gòu)筑了C環(huán)，繼而，中間體i又與底物ii或iii通過亞胺?；瘶?gòu)筑吳茱萸堿(圖 12（a）,（b）)；抑或是首先通過構(gòu)筑中間體iv，后續(xù)通過發(fā)生TFAA促進(jìn)的Pictet ? Spengler反應(yīng)而實現(xiàn)C環(huán)的后續(xù)構(gòu)筑，從而合成吳茱萸堿 (圖12（c）)。其他合成方法采用類似策略，通過預(yù)制備靛紅酸酐的各種前體來得到目標(biāo)產(chǎn)物 (圖12（d）)。

圖 12

作者在此基礎(chǔ)上，采用廉價易得的原料，發(fā)展了一種更簡潔快速的方法完成了吳茱萸堿及其類似物的一鍋一步全合成 (圖12（e）)：底物1a與2a經(jīng)過親核反應(yīng)脫羧得到的中間體4被原甲酸三乙酯捕獲，生成環(huán)狀中間體7，再經(jīng)過消除反應(yīng)及后續(xù)的Pictet ? Spengler反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物吳茱萸堿，即實現(xiàn)了一個串聯(lián)的酰胺化/脫羧/消除/Pictet ? Spengler反應(yīng)過程，集成了對于C環(huán)和D環(huán)在一鍋中的連續(xù)構(gòu)筑(圖13)。此反應(yīng)普適性良好，為后續(xù)制備相關(guān)的生物堿家族提供了新的有效的合成策略。

圖 13

(6) 串聯(lián)四步單元反應(yīng)基于“自組織一鍋全合成策略”構(gòu)筑1-脫芳基片羅素骨架。

吳安心課題組2017年報道了1-脫芳基片羅素骨架的一鍋構(gòu)筑，隨后經(jīng)過簡單的轉(zhuǎn)化可以分別以50.7%和24.5%的收率得到片羅素骨架和天然產(chǎn)物片螺素G三甲基醚（lamellarin G trimethyl ether）（Org. Lett. 2017, 19, 226）（圖 14）。片螺素天然產(chǎn)物生物堿最早是由Faulkner教授等人于1985年首次在軟體動物前鰓蟲片螺屬中分離得到的。此后，相繼有50多種片螺素家族產(chǎn)物從諸如海鞘、海綿等海洋軟體動物體內(nèi)分離得到。這一類天然產(chǎn)物具有廣泛的生理藥物活性，具有廣譜的抗腫瘤特性，還可作為微管蛋白聚合抑制劑，眾多相關(guān)結(jié)構(gòu)的衍生物被作為臨床試驗藥物。目前，其合成方法的研究也是研究者關(guān)注的熱點結(jié)構(gòu)體之一。國內(nèi)外已經(jīng)有二十多個課題組對相關(guān)骨架報道了全合成的方法，吳安心課題組提供了一條路線最短產(chǎn)率較高的方法，為該類天然產(chǎn)物的全合成提供了一條高效快捷的方法。相關(guān)工作還申請了專利（201610978895.5），具有一定的實用性。

圖 14

吳安心教授簡介：

吳安心，華中師范大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。1985年于蘭州大學(xué)化學(xué)系獲得學(xué)士學(xué)位。1988年于中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所與西北師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)獲理學(xué)碩士。1988年至1994年，在蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系任教。1997年于蘭州大學(xué)獲得理學(xué)博士學(xué)位，師從潘鑫復(fù)教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大學(xué)化學(xué)系從事博士后研究，師從戴偉民教授。2001年04月至2003年07月，在美國馬里蘭大學(xué)化學(xué)與生物化學(xué)系從事博士后研究，師從Lyle Isaacs教授。2003年07月在華中師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院任教以來，在 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J. 等期刊發(fā)表研究論文160余篇。主持包括國家自然科學(xué)基金重點在內(nèi)的基金7項。主要的研究興趣點聚焦于小分子碎片集群時的選擇性堆積與選擇性鍵合的行為、規(guī)則及原理。

多樣性小分子集群的自分類“self-sorting”現(xiàn)象是近年來所發(fā)現(xiàn)的一種新穎分子行為，它是指眾多的小分子構(gòu)件處在同一現(xiàn)場時，能夠基于化學(xué)鍵作用力的大小如強(qiáng)強(qiáng)鍵合和弱弱鍵合的選擇性，從而發(fā)生自我分類、自我分形而形成不同的分子堆積體或集聚體，是復(fù)雜分子體系中選擇性形成子系統(tǒng)和亞結(jié)構(gòu)時的一種集群行為，也是小分子集群復(fù)雜化學(xué)體系中多個亞單元具有高度區(qū)別自我與非自我能力的自分類聚集現(xiàn)象。吳安心課題組圍繞“分子集群自分類行為”這一研究命題開展了持續(xù)十余年的研究，從“self-sorting”相關(guān)概念的定義和課題的明確提出（Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4028; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4831），到一系列分子集群自分類行為的發(fā)現(xiàn)，相繼揭示出自分類組裝、自分類識別、自分類等級組裝、自分類重組，自分類共晶等系列現(xiàn)象。同時，將分子集群自分類堆積原理引伸到有機(jī)合成反應(yīng)研究中，提出了多個平行的單元反應(yīng)集成序列可以自我導(dǎo)向、自分類串級、并自序化匯聚轉(zhuǎn)化成為目標(biāo)結(jié)構(gòu)體的假說，并基于自分類反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的合成設(shè)計策略展開經(jīng)典碳雜環(huán)結(jié)構(gòu)體合成方法的建立和實現(xiàn)一系列天然產(chǎn)物分子的自組織全合成等一系列研究。

隨著小分子集群復(fù)雜化學(xué)系統(tǒng)中自分類現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)概念的確立，逐步深化演進(jìn)到多個研究層面，很快就獲得國際學(xué)者的廣泛關(guān)注、研究和認(rèn)同（“this phenomenon of self-sorting has been extensively investigated in hydrogen-bonded assemblies by Wu, Isaacs, and co-workers” Chem. Rev., 2006, 106, 3669; “In recent years, the more general term self-sorting has been largely accepted by the scientific community” Chem. Rev., 2011, 111, 5784），成為近年來具有廣泛學(xué)術(shù)影響的新的分子行為，其概念和研究被快速的推進(jìn)到眾多的學(xué)科研究中，并成為超分子化學(xué)、表面化學(xué)、高分子 化學(xué)、材料化學(xué)、生物化學(xué)及物理學(xué)等領(lǐng)域中的一個重要學(xué)術(shù)分支和新的生長點，相關(guān)學(xué)者指出自組裝、模板合成、自分類是近二十年來指導(dǎo)超分子化學(xué)研究的幾個重要原理和概念！（ “For more than two decades, supramolecular chemists have generated supramolecular structure with the help of concepts such as self-assembly, templating and self-sorting.” Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 779），認(rèn)為自分類“self-sorting”集成原理已經(jīng)成為實現(xiàn)復(fù)雜超分子結(jié)構(gòu)體合成的廣泛策略（“Integrative self-sorting: a versatile strategy for the construction of complex supramolecular architecture” 同時評價課題組及合作者在自分類研究領(lǐng)域做出了里程碑式的貢獻(xiàn),被譽(yù)為“ landmark paper”（Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4652）。