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過去十年中，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了多種通過各種配位基團(tuán)導(dǎo)向的五元或六元環(huán)鈀過渡態(tài)進(jìn)行C-H活化，在芳烴的鄰位引入了各種官能團(tuán)。由于大環(huán)過渡態(tài)的環(huán)張力影響，Rh(III)催化劑的定向遠(yuǎn)程間位或?qū)ξ?/span>C-H鍵活化變得十分困難。最近，余金權(quán)課題組首次報道了Rh催化的丙烯酸酯通過環(huán)狀過渡態(tài)進(jìn)行的間位C-H烯化（Scheme 1）。此外，還有文獻(xiàn)報道了在Rh(I)-催化下腈基化合物與不同的芳烴底物進(jìn)行的間位選擇性C-H烯化。然而，以上兩種方法都僅限于與丙烯酸酯衍生物的偶聯(lián)。近日，Scripps研究所余金權(quán)教授與南京大學(xué)孫為銀教授和魯藝副教授等人首次報道了Rh(III)-催化的間位選擇性C-H活化方法，可以利用含有烷基和芳基取代基的非對稱炔烴實現(xiàn)區(qū)域和立體選擇性合成三取代的烯烴。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者的實驗設(shè)計是由Rh(III)-催化的與炔烴鄰位C-H烯基化以及氫化肉桂酸衍生物與丙烯酸酯的間位C-H烯化指導(dǎo)的，并選擇氫化肉桂酸衍生物1'（Table 1）作為優(yōu)化初始底物。

在初步研究中，作者以[RhCp*Cl₂]₂作為催化劑、Cu(OAc)₂/AcOH為添加劑、干燥DCE為溶劑，并在氮氣環(huán)境下于120 ℃進(jìn)行反應(yīng)，但未得到預(yù)期產(chǎn)物。隨后，作者篩選了一系列Rh催化劑，發(fā)現(xiàn)在[Cp*Rh(MeCN)₃](SbF₆)₂存在下，可以14％的收率得到所需產(chǎn)物，該結(jié)果表明陽離子Rh(III)對親電C-H活化步驟或炔烴插入步驟更有效。通過篩選溶劑發(fā)現(xiàn)，DCE比DCM更有效。通過對反應(yīng)溫度優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，將溫度降至100 ℃會導(dǎo)致產(chǎn)率降低，而升溫至140 ℃則不能得到更高的產(chǎn)率，因此，作者選擇120 ℃作為反應(yīng)溫度，并通過延長反應(yīng)時間至48 h來提高產(chǎn)率。隨后，作者評估了不同的添加劑，發(fā)現(xiàn)Ag₃PO₄可以將產(chǎn)率提高到36％。然而，當(dāng)用[RhCp*Cl₂]₂/AgSbF₆替換[Cp*Rh(MeCN)₃](SbF₆)₂催化劑后，總收率增加至70％。此外，作者還評估了不同的酸作為添加劑。當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入丙酸后，導(dǎo)致碳-銠鍵的質(zhì)子化增強(qiáng)使得總收率增加至82％。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到優(yōu)化條件后，作者利用苯乙炔（2a）作為偶聯(lián)配偶體評估了氫化肉桂酸衍生物的適用范圍（Table 2）。未取代的化合物1a和1b的總產(chǎn)率分別為85％和87％。在鄰位、間位或?qū)ξ簧蠋в腥〈牡孜镏划a(chǎn)生單取代的產(chǎn)物；對于鄰位取代的底物，兩個給電子基團(tuán)和鹵素都是耐受的，并以良好的收率得到所需產(chǎn)物；而鄰位-CF₃取代的底物可以中等產(chǎn)率（~50%）得到預(yù)期產(chǎn)物。對于間位取代的底物，給電子基取代后可以良好的收率（＞80%）得到預(yù)期產(chǎn)物，鹵素取代后導(dǎo)致產(chǎn)率降低；間位-CF₃取代的底物可以中等產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。對位-OMe或-F取代也具有良好的耐受性。所有底物均可以保持高度間位選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者研究了炔烴偶聯(lián)配偶體的適用范圍（Table 3）。該轉(zhuǎn)化適用于各種具有對稱性的炔烴；含有對甲苯基取代基的炔烴可以良好的收率得到所需產(chǎn)物，并且炔烴上可以耐受鹵素和氰基等取代基。此外，在炔烴一側(cè)具有烷基的非對稱炔烴可以良好的收率進(jìn)行偶聯(lián)，并且具有優(yōu)異的選擇性。接下來，作者用優(yōu)化的條件評估了炔丙醇，然而在Ag₃PO₄或AgSbF₆存在下，均未得到預(yù)期產(chǎn)物，作者認(rèn)為可能是銀鹽阻礙了反應(yīng)的進(jìn)行。當(dāng)用[Cp*Rh(MeCN)₃](SbF₆)₂作為催化劑不添加銀鹽的情況下，可以良好的產(chǎn)率得到所需的烯丙醇。另外，二烷基取代的炔烴2-丁炔也可以中等收率得到所需產(chǎn)物，而叔丁基取代的炔烴產(chǎn)率低（<20％）。最后，作者將該反應(yīng)按比例放大至1 mmol，用底物1a可以70％的收率得到所需產(chǎn)物（56％單取代，14％二取代）（Scheme 2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者給出了合理的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 3）。首先，由[RhCp*Cl₂]₂通過非配位AgSbF₆原位產(chǎn)生活性催化劑[Cp*Rh](SbF₆)_2；隨后，將腈與[Rh(III)]催化劑配位，然后進(jìn)行間位C-H鍵活化，得到相應(yīng)的十二元環(huán)狀中間體2；然后，將炔烴插入C-Rh鍵得到中間體3；最后，中間體3通過丙酸質(zhì)子化得到所需的產(chǎn)物，并伴隨著活性Rh(III)催化劑再生。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：余金權(quán)教授與孫為銀教授和魯藝副教授等人通過改性的單腈基底物開發(fā)了一種Rh(III)-催化的氫化肉桂酸與炔烴的間位烯基化方法。該方法也適用于炔丙醇，可以用來合成復(fù)雜的烯丙醇。此外，該結(jié)果還可能促進(jìn)發(fā)展各種Rh(III)-催化的遠(yuǎn)程間位C-H活化反應(yīng)。

撰稿人：爽爽的朝陽