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具有鄰位手性元素的化合物是各種手性配體、催化劑和光學(xué)拆分劑的重要骨架。因此，其合成方法引起了化學(xué)家的廣泛關(guān)注，并且在鄰位立體中心的構(gòu)建方面取得了很大進(jìn)展（Scheme 1a）。目前，構(gòu)建軸手性骨架的方法主要集中在單軸（Scheme 1b），而合成具有多軸化合物的立體選擇性方法鮮有報(bào)道，并且至今仍未實(shí)現(xiàn)連續(xù)軸手性苯乙烯的構(gòu)建：1）鄰位軸手性苯乙烯的構(gòu)建依賴于四取代烯烴骨架和控制相應(yīng)E/Z選擇性的方法；2）控制非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性。其中，四取代烯烴的E/Z選擇性是關(guān)鍵，龐大的空間位阻和立體化學(xué)控制問題使其合成充滿挑戰(zhàn)。近日，重慶大學(xué)閆海龍課題組利用有機(jī)催化對(duì)映選擇性地構(gòu)建出了鄰位雙軸苯乙烯和多軸體系。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

  （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

乙烯叉鄰醌甲基物（VQM）含有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，對(duì)各種對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化顯示出了多樣反應(yīng)性。目前，關(guān)于VQM中間體的研究集中在三取代VQM，作者嘗試選擇合適的親電試劑通過質(zhì)子遷移重排過程合成新型四取代VQM。首先，作者選擇NIS作為親電試劑，在催化劑A，L-脯氨酸和H₃BO₃存在下測試了PhSO₂Na、NIS和1a的反應(yīng)，并且得到了預(yù)期產(chǎn)物，但產(chǎn)率和對(duì)映選擇性較差。通過簡化反應(yīng)條件并未改善對(duì)映選擇性和產(chǎn)率，而用PhSO₂H代替PhSO₂Na提高了產(chǎn)率。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對(duì)有機(jī)催化劑進(jìn)行了篩選（Table 1）。研究發(fā)現(xiàn)，催化劑A、B和C均具有較差的對(duì)映選擇性；催化劑D和E得到的結(jié)果表明，奎寧衍生物squaramide催化劑具有很高的對(duì)映體選擇性（92％ee）和產(chǎn)率（94％）；硫脲催化劑F使得對(duì)映選擇性（9％ee）和產(chǎn)率大大降低；(DHQD)₂PHAL幾乎沒有催化作用。因此，作者確定squaramide為最佳催化劑。此外，通過篩選溶劑發(fā)現(xiàn)，DCM是最佳溶劑，具有極好的產(chǎn)率（93%）、非對(duì)映選擇性（dr >20:1）、E/Z選擇性（E/Z>20）和對(duì)映選擇性（95% ee）。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在確定最佳反應(yīng)條件后，作者測試了選擇性加成反應(yīng)的適用范圍（Table 2）。首先，考察了萘環(huán)鄰位的取代基，發(fā)現(xiàn)對(duì)位被甲基和苯基取代的苯基具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性和產(chǎn)率。其次，考察了萘環(huán)（A）上的各種醚取代基，發(fā)現(xiàn)所有底物具有相似的產(chǎn)率和選擇性。萘環(huán)（A和B）上的取代基對(duì)反應(yīng)均具有良好的耐受性，并且具有優(yōu)異的立體選擇性和產(chǎn)率。此外，萘環(huán)（A）上具有烷基取代基或引入三個(gè)取代基后，也表現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)映選擇性。在萘酚環(huán)引入溴或甲氧基后，產(chǎn)物具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性和產(chǎn)率。另外，作者還考察了不同取代的PhSO₂H化合物，發(fā)現(xiàn)除甲基取代基外，對(duì)位氯-和溴-取代物也可進(jìn)行該反應(yīng)，并具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性和收率。當(dāng)用苯并呋喃代替萘環(huán)后，產(chǎn)物的非對(duì)映選擇性降低；當(dāng)用鄰位取代的苯基取代萘環(huán)后，產(chǎn)率略低但具有良好的非對(duì)映選擇性和優(yōu)異的對(duì)映選擇性。在不同位置被氮原子取代的底物，產(chǎn)率適中且具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性。通過單晶X-射線衍射分析，確定2a的絕對(duì)構(gòu)型為（1aS,2aR），其他通過類似物確證。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者進(jìn)一步將該方法進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3），并將含鄰位雙軸苯乙烯和二芳基軸的化合物作為合成目標(biāo)。首先，在1a中引入兩個(gè)大位阻取代基（R₁和R₂）構(gòu)建旋轉(zhuǎn)受阻聯(lián)芳基軸。通過該策略，將外消旋(±)-4的一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為含有三重立體軸的四取代產(chǎn)物5，并通過單晶X-射線衍射確定其絕對(duì)構(gòu)型為（1aS,2aR,3aS）。在最佳反應(yīng)條件下，該轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物耐受性，在R₁、R₂和R₃上含有不同電性的取代基時(shí)，均表現(xiàn)出良好的耐受性和優(yōu)異的對(duì)映選擇性（94%-96% ee）。接下來，作者對(duì)4進(jìn)行了不同變換。在三乙胺存在下，4g'與NBS/PhSO₂H反應(yīng)得到的多軸手性產(chǎn)物6具有優(yōu)異的產(chǎn)率、非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性，與Se-苯基-4-氯苯硫亞硒酸鹽反應(yīng)時(shí)得到相同水平的結(jié)果。

  （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)。當(dāng)?shù)孜餅榉恿u基被MOM保護(hù)的1a'時(shí)，不產(chǎn)生任何軸手性苯乙烯，排除了NIS直接活化炔烴的可能性，并證明VQM中間體參與了反應(yīng)；當(dāng)用0.5 eq. NIS進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，底物1a轉(zhuǎn)化率為46％但未得到化合物8，表明其是通過三取代的VQM中間體產(chǎn)生的；在無NIS時(shí)不反應(yīng)，表明NIS對(duì)于產(chǎn)生活性四取代VQM中間體和活化PhSO₂H是必需的；用琥珀酰亞胺代替NIS未得到產(chǎn)物。綜上所述，活性四取代VQM中間體參與了反應(yīng)。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了合理的反應(yīng)途徑（Scheme 5）。催化劑E與1a反應(yīng)并在NIS存在下產(chǎn)生四取代的中間體I；同時(shí)，釋放的琥珀酰亞胺離子從PhSO₂H捕獲質(zhì)子得到親核性PhSO₂H陰離子；最后，活化的PhSO₂^-與中間體I親核加成得到產(chǎn)物2a。涉及三取代的中間體II的另一反應(yīng)途徑可能由于在產(chǎn)生三取代的中間體II和四取代的中間體I的過程中的競爭反應(yīng)而受到抑制。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：重慶大學(xué)閆海龍課題組開發(fā)了一種非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性催化方法用于構(gòu)建高度多手性軸向片段，將有助于開發(fā)新的手性催化劑或配體。該方法反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣泛，同時(shí)具有良好的收率、優(yōu)異的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，四取代VQM中間體的產(chǎn)生是獲得優(yōu)異的對(duì)映選擇性的關(guān)鍵。 

撰稿人：爽爽的朝陽