8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

Teleocidins B-1，2，3和4（1-4，Figure 1），是由Sakai課題組于1960年從細(xì)菌菌株（Streptomyces mecliocidius）中分離并報(bào)道的一類吲哚生物堿，具有活化蛋白激酶-C（PKC）的活性，其結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶X-射線衍射確證。Indolactam V（5）作為1-4的生物合成前體本身就是一個(gè)合成目標(biāo)，其萜部分源于后期在C22位進(jìn)行香草基化，然后進(jìn)行Friedel-Crafts環(huán)化構(gòu)建C19-芳基鍵。由于遠(yuǎn)端氨基酸大環(huán)的存在和雙季碳中心位于萜烯片段的兩側(cè)，使得手性接力方法不可行，增加了立體控制的困難。目前，已有報(bào)道通過(guò)17-28步完成3和4的合成，但其中3個(gè)手性中心缺乏立體控制。近日，美國(guó)Scripps研究所Phil S. Baran課題組通過(guò)簡(jiǎn)潔的11步反應(yīng)完成了1-4的全合成，其合成策略涉及電化學(xué)芳基胺化、Cu-介導(dǎo)的色氨醇構(gòu)建、C-H硼酸化和通過(guò)Sigman-Heck反應(yīng)立體選擇性構(gòu)建季碳中心等。

 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

Teleocidins B的逆合成分析（Figure 1）：

作者期望簡(jiǎn)化合成步驟并通過(guò)indolactam（5）合成1-4。因此，作者選擇將兩個(gè)季碳中心從C-19/C-6和C-22/C-7處斷開(kāi)，后續(xù)通過(guò)C-H官能團(tuán)化連接。其中，通過(guò)與烯烴6的Sigman-Heck反應(yīng)，在不同的配體控制下構(gòu)建C-19/C-6鍵的手性，而C-22/C-7鍵可以通過(guò)篩選不同Br?nsted酸催化的Friedel-Crafts反應(yīng)構(gòu)建，其順序與以前合成方法所采用的順序以及生源合成順序明顯相反。目前，合成吲哚生物堿5的方法已有11篇文獻(xiàn)報(bào)道（7-15步，20-57％收率）。作者設(shè)想了一種簡(jiǎn)化的合成方法，即以4-溴吲哚（7）為原料，采用電化學(xué)輔助的Ni-催化胺化（與8在C-4處），Cu-介導(dǎo)的氮丙啶親核開(kāi)環(huán)（與9在C-3處）和堿誘導(dǎo)的大環(huán)化。

具體的合成路線（Scheme 1）：

作者以市售的4-溴吲哚（7）為起始原料，經(jīng)乙酰化后得到10，嘗試?yán)?/span>Tokuyama和Billingsley等人開(kāi)發(fā)的Ullmann條件在C-4處與纈氨酸進(jìn)行C-N偶聯(lián)，但未得到目標(biāo)產(chǎn)物。隨后，作者考察進(jìn)行胺化的電化學(xué)方法，并以較低的收率得到加成產(chǎn)物11。通過(guò)條件篩選發(fā)現(xiàn)，L1為配體、DBU為堿時(shí)最佳，可以實(shí)現(xiàn)400毫克的制備，若使用平行合成儀可達(dá)到> 1 g/7 h。隨后，用K₂CO₃/MeI進(jìn)行N-甲基化并脫去乙?；Ｗo(hù)，以82%的收率得到12。Tokuyama和Chung等人的研究表明，將色氨酸側(cè)鏈連接在吲哚的C3位需要大量的實(shí)驗(yàn)。在先前的研究中，為避免纈氨酸側(cè)鏈的潛在差向異構(gòu)化，可以直接用7進(jìn)行氮丙啶開(kāi)環(huán)。在Tokuyama的優(yōu)化條件（無(wú)Lewis酸）下，以30％的收率得到色氨醇13，并生成了大量進(jìn)攻甲酯側(cè)鏈C3位而產(chǎn)生的酮副產(chǎn)物；CuCl（4.0 eq.）的添加對(duì)該關(guān)鍵轉(zhuǎn)化的重現(xiàn)性和放大化是必不可少的（57％，克級(jí)規(guī)模；回收的原料再循環(huán)利用可將產(chǎn)率提高到67％）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了完成indolactam（5）的合成，作者用干燥HCl脫除Boc和TBS保護(hù)基后，在LDA作用下實(shí)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酰胺化。在N-甲基化后，13中甲酯附近空間位阻增大，使其水解并不理想。最后，用酸將大環(huán)內(nèi)酰胺化反應(yīng)淬滅后直接得到5（65％），經(jīng)TIPS保護(hù)得到14（72％）。通過(guò)五步反應(yīng)完成生物堿5（80%）的構(gòu)建，這也是迄今為止最短和最理想的合成路線。在得到足夠量的14后，將其伯醇進(jìn)行TBS保護(hù)得到硼酸化前體15，然后在配體L2作用下進(jìn)行區(qū)域選擇性C-H硼酸化（81%，克級(jí)規(guī)模）得到16。最近文獻(xiàn)報(bào)道，在Sigman-Heck氧化還原轉(zhuǎn)化中，可以用配體進(jìn)行立體控制的方式產(chǎn)生多種季銨中心。作者將其首次利用在復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成中，分別用配體L3和L4將硼酸17在改進(jìn)的Sigman條件下得到非對(duì)映酮18（6.6:1 dr, 56%）和19（7:1 dr, 85%）。該反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于：1）由于大量的質(zhì)子去硼化反應(yīng)，不需要再添加基于銅的共催化劑，2）16不能發(fā)生反應(yīng)，說(shuō)明游離硼酸是必需的，3）加入2,6-二叔丁基吡啶可以減少質(zhì)子去硼化，4）利用混合溶劑體系（MeOH/THF=2:1）最佳。Teleocidin B家族化合物的最后兩個(gè)碳原子通過(guò)乙烯基鋰加成/脫Boc完成（18到20收率61％，19到21收率94％）的。最后，利用Br?nsted酸（CSA）完成叔醇閉環(huán)得到所有四種teleocidin B天然產(chǎn)物（1-4）。經(jīng)過(guò)廣泛的條件篩選發(fā)現(xiàn)，通過(guò)簡(jiǎn)單改變?nèi)軇┛梢詫?shí)現(xiàn)對(duì)季碳中心的選擇性。其中，20在苯/CH₂Cl₂（1:1）中可以63％的收率得到4和2混合物（2.4:1.0），而HFIP溶劑將該比率反轉(zhuǎn)為1.0:2.2，收率98％；但對(duì)于21，其主要非對(duì)映異構(gòu)體為3（3/1, 1.4:1.0）。

小結(jié)：Scripps研究所Phil S. Baran課題組通過(guò)簡(jiǎn)潔的11步反應(yīng)完成了Teleocidins B-1~B-4的全合成，其中僅用7步構(gòu)建出骨架C-C和C-N鍵。為了避免非必要轉(zhuǎn)化步驟而進(jìn)行的關(guān)鍵切斷依賴于C-H官能團(tuán)化策略和實(shí)現(xiàn)片段固有基團(tuán)的最大化利用。其合成特征在于：Cu-介導(dǎo)的色氨醇合成、堿誘導(dǎo)的大環(huán)化、區(qū)域選擇性C-H硼酸化，以及復(fù)雜分子構(gòu)建中的電化學(xué)胺化和Sigman-Heck反應(yīng)的首次應(yīng)用等。

撰稿人：爽爽的朝陽(yáng)