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軸手性聯(lián)芳基化合物存在于許多重要的天然產(chǎn)物和藥物中，并且是許多配體和催化劑的核心骨架。雖然已經(jīng)有許多軸手性六元芳基-芳基或芳基-雜芳基化合物的不對(duì)稱合成報(bào)道，但帶有五元雜環(huán)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的催化不對(duì)稱合成仍然很少。

吡咯是活性天然產(chǎn)物和藥物中最突出的五元雜環(huán)之一。已經(jīng)有許多含有各種取代基的吡咯的合成方法。例如，最近，Tan報(bào)道的Fe(OTf)₃/手性磷酸催化的對(duì)映選擇性Paal-Knorr反應(yīng)（圖1a）。2005年，Yamamoto和de Meijere報(bào)道了異氰酸酯1與活化的炔酸酯2的金屬催化的雜環(huán)化，用于合成2,3,4-三取代的吡咯3（圖1b）。隨后該方法可以延伸至末端炔烴和α-取代的α-異氰酸酯的反應(yīng)。 從機(jī)理上講，金屬化中間體A與炔酸酯2發(fā)生Michael加成得到中間體B，B環(huán)化得到中間體C。然后C發(fā)生去金屬化和[1,5]-H遷移得到多取代的吡咯3。作者猜想，如果R²是帶有鄰位取代基的芳基，其可以阻礙新形成的芳基-吡咯鍵的自由旋轉(zhuǎn)，得到的C3芳基取代的吡咯將是具有軸手性的。作者借鑒這一方法報(bào)道了在Ag₂O和Dixon型氨基膦配體4存在下，1和炔基酮2以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性得到軸手性3-芳基吡咯3（圖1c）。

圖1：芳基吡咯的合成（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

參考Dixons的反應(yīng)條件，作者研究了異氰酸酯1a和3-（2-甲氧基萘基）-丙炔酸乙酯5a的反應(yīng)（圖2）。在室溫下，Ag₂O（10 mol%）和手性膦配體4（20 mol%）存在下，1a和5a以較低的轉(zhuǎn)化率（< 20%）和低對(duì)映選擇性得到所需的芳基吡咯6a。然而使用苯基酯5b作為反應(yīng)配偶體，僅得到唯一的噁唑產(chǎn)物7b。這些結(jié)果表明共軛羰基微妙的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的化學(xué)選擇性（1,4-加成或1,2-加成）非常敏感。雖然乍一看結(jié)果令人失望，但6a的結(jié)果促使作者繼續(xù)這項(xiàng)研究。

圖2：α-異氰酸酯和β-萘基取代的丙炔酸酯的反應(yīng)（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下來(lái)選用1a與α,β-炔酮2a（R³ = OMe，R² = Ph）作為模版底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。發(fā)現(xiàn)1a和2a在氯仿中，Ag₂O（10 mol%）和膦配體4（20 mol％）存在下反應(yīng)順利進(jìn)行，以67%的收率和65%的ee值得到軸手性3-芳基吡咯3a（圖3）。隨后發(fā)現(xiàn)溶劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果有著顯著的影響，在醚類溶劑中觀察到較高的對(duì)映選擇性（entry 5-8）。進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)最佳條件為：1a（0.12 mmol）和2a（0.10 mmol），溶劑為（THF/TBME = 1/4，c = 0.1 M），在Ag₂O（10 mol%），配體4（20 mol%），K₃PO₄（2.0當(dāng)量）和5? MS（100 mg）存在下，0 ^oC下反應(yīng)48小時(shí)，以52%的產(chǎn)率和91%的ee值得到3-萘基吡咯3a。

 圖3：條件優(yōu)化（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來(lái)作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了研究（圖4）。對(duì)于α,β-炔基酮2的羰基部分，苯環(huán)上的給電子和吸電子基都具有良好的耐受性，都能夠以優(yōu)異的ee值得到產(chǎn)物。對(duì)于富電子芳環(huán)，能夠以較優(yōu)異的產(chǎn)率得到3-芳基吡咯，例如3d,3h,3i。含有乙酰氧基或者含溴的芳環(huán)也是相容的。含有喹啉體系的炔酮也能參與反應(yīng)，以中等收率和優(yōu)異的ee值得到3m。對(duì)于不同的α-異氰酸酯，發(fā)現(xiàn)用大位阻的叔丁基獲得了最好的結(jié)果（3r，95%收率，96%ee）?？思?jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)還證明了該反應(yīng)的放大潛力。3n和3s的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)X射線單晶衍射確定為（aR），其他產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)類比得到。

 圖4：底物拓展（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者提出了α-異氰酸酯的（Z）-烯醇化物立體化學(xué)模型（圖5）。酰胺氮、磷、羰基氧和二價(jià)異氰化碳原子與銀配位，限定了兩種反應(yīng)定位。質(zhì)子化的奎寧和羰基氧之間的氫鍵可以進(jìn)一步改善過(guò)渡態(tài)D的立體化學(xué)環(huán)境。為了使空間相互作用最小化，炔烴從背面接近烯醇化物，對(duì)映選擇性地得到中間體E。然后分子內(nèi)加成得到F，其在質(zhì)子化后得到G，然后[1,5]-H遷移得到主要對(duì)映體軸手性3-芳基吡咯3。值得注意的是，當(dāng)R²是富電子芳環(huán)時(shí)，該反應(yīng)具有高度的化學(xué)選擇性，因?yàn)闆](méi)有觀察到烯醇化物與酮的1,2-加成所產(chǎn)生的噁唑啉。

 圖5：可能的反應(yīng)過(guò)程（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下來(lái)對(duì)軸手性芳基吡咯3s進(jìn)行了衍生化實(shí)驗(yàn)（圖6）。3s經(jīng)過(guò)N-甲基化得到10，10皂化后與2-氨基乙醇酰胺化，以優(yōu)異的產(chǎn)率得到酰胺11。11中的伯醇先O-甲磺酰化隨后發(fā)生堿促進(jìn)的環(huán)化以優(yōu)異的總收率得到12。12與1-甲氧基-4-乙烯基苯發(fā)生Heck反應(yīng)以95%的收率得到烯烴13。在所有這些轉(zhuǎn)化中未檢測(cè)到對(duì)映選擇性的損失。并且這種烯烴咪唑配體已被證明在催化不對(duì)稱合成中可作為有效的配體。

 圖6：3s的衍生化實(shí)驗(yàn)（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院祝介平教授報(bào)道了Ag/手性配體催化的異氰酸酯和α-芳基-α,β-炔基酮的不對(duì)稱雜環(huán)化反應(yīng)，該反應(yīng)具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性和高的化學(xué)選擇性，首次報(bào)道了軸手性3-芳基吡咯的對(duì)映選擇性合成。

撰稿人：殘?jiān)?/span>