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通過(guò)消旋的烷基親電試劑和碳親核試劑的對(duì)映選擇性取代反應(yīng)生成碳碳鍵的方法已經(jīng)得到長(zhǎng)足發(fā)展，但其親電試劑底物結(jié)構(gòu)中往往需要有導(dǎo)向基(A)或具有臨近離去基團(tuán)的p/π軌道(B)的存在(Figure 1)。

Figure 1.背景：消旋親電試劑用于不對(duì)稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)

圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.

近日，來(lái)自加州理工學(xué)院的Gregory C. Fu課題組報(bào)道了以α-鹵代硅烷C作為親電試劑的對(duì)映選擇性碳碳鍵偶聯(lián)生成具有手性的有機(jī)硅烷，成功將此類反應(yīng)的底物擴(kuò)展到上述兩種結(jié)構(gòu)A和B以外的范圍(DOI:10.1002/anie.201814208)。在藥物分子中引入硅元素后可提高藥理學(xué)性質(zhì)，且不具有元素特有的毒性。本文工作成功實(shí)現(xiàn)了在手性鎳催化下，將消旋的α-鹵代硅烷和烷基鋅試劑進(jìn)行不對(duì)稱交叉偶聯(lián)生成具有手性的有機(jī)硅烷，條件溫和簡(jiǎn)單[Eq. (1)]。也證明了此類交叉偶聯(lián)反應(yīng)并不局限于A和B兩種底物類型（Figure 1)。

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作者采用NiBr₂?二甘醇二甲醚和手性雙噁唑啉配體 (L*)以78%的產(chǎn)率和92%的ee值成功實(shí)現(xiàn)了此不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)（entry 1)。然后進(jìn)行條件篩選：在沒(méi)有Ni催化劑條件下并未觀察到偶聯(lián)產(chǎn)物生成(entry 2)；在沒(méi)有配體L*條件下產(chǎn)率偶聯(lián)極低(entry 3)。在有水和空氣條件下雖然對(duì)反應(yīng)的ee值影響不大，但產(chǎn)率受到較大影響(entries 4 and 5)。嘗試了其他不同配體，效果均不及L* (entries 6–9)，盡管把離去基團(tuán)換成碘也可得到較好的產(chǎn)率和ee值，但當(dāng)離去基團(tuán)是氯的時(shí)候，偶聯(lián)反應(yīng)不能進(jìn)行 (entry 10和11)。當(dāng)降低催化劑載量時(shí)偶聯(lián)產(chǎn)率降低，ee值卻沒(méi)有變化(entry 12)。

Table 1.反應(yīng)參數(shù)影響

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接下來(lái)作者研究了一下含不同取代基的α-溴硅烷親電試劑底物范圍(Table 2)，發(fā)現(xiàn)含有烯烴、醚、芳基氯、飽和以及不飽和的氧、含氮雜環(huán)基團(tuán)的底物參與反應(yīng)時(shí)候ee值均未受很大影響。盡管親電試劑α-位置有取代基會(huì)影響偶聯(lián)反應(yīng)，β-位的取代基卻可以很好兼容(entries 7–9)。在硅上引入一系列取代基后發(fā)現(xiàn)，隨著親電試劑的空間位阻的增加，產(chǎn)率也隨之下降(entries 11–14)。

Table 2. 親電試劑底物范圍拓展

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然后作者又拓展了一下鋅試劑范圍，發(fā)現(xiàn)其可兼容烷基氟、醚、氰基和酯基團(tuán) (Table 3中的entries 1–5)。偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)支鏈的兼容性不夠，在α-和β-位的反應(yīng)不好，但對(duì)γ-位的支鏈卻可兼容。將entry 2 中反應(yīng)放大到克級(jí)規(guī)模，產(chǎn)率和ee值都尚可。

Table 3. 親核試劑的底物范圍拓展

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作者認(rèn)為此反應(yīng)類似于鎳手性雙噁唑啉催化的不對(duì)稱Nigishi 炔丙基鹵反應(yīng)，絡(luò)合物C作為非活性主要成分在體系中大量聚集，濃度遠(yuǎn)大于A，B和D。通過(guò)ESI–MS 分析和EPR譜圖也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。

Figure 2. 可能的反應(yīng)機(jī)理圖

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作者最后簡(jiǎn)單研究了下機(jī)理，標(biāo)準(zhǔn)條件下α-溴硅烷底物并沒(méi)有消旋，說(shuō)明碳-溴鍵的切斷是不可逆[Eq. (2)]，且消旋的親電試劑不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)中，手性催化劑對(duì)于親電試劑并無(wú)手性選擇性，說(shuō)明此過(guò)程并非動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。當(dāng)把此不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)在中途停止，發(fā)現(xiàn)剩余的親電試劑底物仍舊是消旋狀態(tài)，說(shuō)明此過(guò)程也不是動(dòng)力學(xué)拆分。

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結(jié)語(yǔ)：作者將此類反應(yīng)的底物擴(kuò)展到含導(dǎo)向基、臨近p/π軌道的之外的范圍，很大程度上增強(qiáng)了反應(yīng)的適應(yīng)性，使得可以在很簡(jiǎn)單溫和的條件下實(shí)現(xiàn)手性有機(jī)硅烷的合成。機(jī)理研究表明此反應(yīng)并非動(dòng)力學(xué)拆分。

撰稿人：暗夜卡賓