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官能團交換如酯交換和烯烴復分解反應等可以用于引入或脫除官能團從而制備傳統(tǒng)方法難以合成的復雜分子，為有機合成開辟了新的途徑。過渡金屬催化的選擇性裂解和C-C鍵生成是現(xiàn)代有機合成中的基本轉(zhuǎn)化，其中涉及的催化轉(zhuǎn)移官能化也可視為基團交換反應，但兩個交換的官能團彼此不同。烯丙胺是廣泛用于合成化學品、藥物和農(nóng)用化學品的多功能結構單元，通常利用烯烴或其等價物與亞胺加成來得到（Scheme 1a）。然而，亞胺穩(wěn)定性通常較差、且易發(fā)生亞胺-烯胺互變異構、分解和自縮合，限制了其用于合成烯丙胺的應用。

最近，南開大學周其林院士團隊開發(fā)了一種通過Ni(0)-催化的亞胺加氫烯化合成烯丙胺的方法，該反應的可逆性表明烯丙胺的鏈烯基可以與另一種烯烴交換以產(chǎn)生新的烯丙胺。在該烯基交換反應中，烯丙胺底物、烯丙胺產(chǎn)物和兩種烯烴均處于平衡狀態(tài)；如果產(chǎn)生的烯烴可以從反應體系中揮發(fā)出去，則平衡將向有利于形成新烯丙胺的方向移動（Scheme 1b）。近日，周其林院士團隊報道了通過Ni(0)-催化的C-C鍵裂解實現(xiàn)了烯丙胺和烯烴之間的烯基交換，為制備烯丙胺提供了新途徑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者研究了苯乙烯（1a）和烯丙胺2a之間的烯基交換，并用Ni(COD)2和PCy3原位產(chǎn)生的鎳催化劑評估了烯丙胺底物中鏈烯基的作用（Table 1）。首先，含有乙烯基的烯丙胺2a是與苯乙烯反應的理想底物，能以99%的產(chǎn)率得到烯丙胺3a；其次，其他烯丙胺與苯乙烯反應也可以得到3a。其中，由2d反應產(chǎn)生3a的結果排除了反應通過烯烴復分解機理進行的可能性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在優(yōu)化的條件下，作者研究了烯丙胺2的底物范圍（Table 2）。烷基取代的烯丙胺進行鏈烯基交換的產(chǎn)率極高（88-98％），并且與烷基的空間位阻無關。通過烯烴和亞胺的偶聯(lián)難以得到的3i和3j可以由底物2i和2j進行鏈烯基交換得到。含有小環(huán)、醚鍵或C=C鍵的烯丙胺可以順利進行反應，并未檢測到來自底物中額外C=C鍵反應的競爭產(chǎn)物。底物2n-2p中另外的C=C鍵的耐受性不僅表明該反應是烯丙胺的烯基交換反應，而且選擇性地與兩個C=C鍵之一反應顯示出了該方法優(yōu)于烯烴復分解反應。此外，外消旋的烯丙胺2q在反應中不具有非對映選擇性，得到烯基交換產(chǎn)物3q的兩個非對映異構體（1:1）混合物。接下來，作者考察了含有芳基的烯丙胺的底物范圍，發(fā)現(xiàn)這些底物在用于烷基取代的烯丙胺的條件下在鏈烯基交換反應中轉(zhuǎn)化率較低。因此，作者嘗試了各種添加劑并發(fā)現(xiàn)TsNH2效果最好，然后進行了苯乙烯和芳基取代的烯丙胺之間的烯基交換反應2r-2ab。芳基的電性對產(chǎn)率影響不大，但對甲氧基苯基取代的2y和2-萘基取代的2z產(chǎn)率較低（分別為44％和36％）。此外，作者還考察了烯丙胺的氮原子上保護基的影響，證明了磺酰基是必要的，并且p-CF3-苯磺?；衔?/span>2aa的產(chǎn)率分別低于p-Ts-和p-OMe-苯磺?；衔?/span>2r和2ab；由于硝基苯磺?；┍放c該方法不相容，未能得到預期產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

然后，作者研究了烯烴的底物范圍（Table 3）。含有不種電性和空間位阻取代基的芳基烯烴以及雜芳基烯烴大多以較好的產(chǎn)率（60％~98％）順利進行反應，僅噻吩基取代的烯烴4n得到的產(chǎn)率較低（45％）。TMS和Bpin基團對該反應耐受性良好，易于進一步官能團化。脂肪族α-烯烴也可以與2a反應，但主產(chǎn)物為高烯丙基胺；僅有底物1f的主產(chǎn)物是烯丙基胺4r。這種轉(zhuǎn)化可用于復雜分子的衍生化：利用烯丙胺2i與烯烴1u反應作為關鍵步驟，成功合成了5-脂氧合酶抑制劑BW B70C。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ogoshi課題組和作者均報道，Ni(0)可以介導亞胺和烯烴的反應形成五元氮雜-鎳金屬環(huán)中間體。作者在此主要研究氮雜-鎳金屬環(huán)形成的各個步驟和烯丙胺的C-C鍵斷裂（Scheme 2）。首先，作者發(fā)現(xiàn)在化學計量的Ni(COD)2/PCy3作用下，烯丙胺2a與CO發(fā)生羰基化得到γ-內(nèi)酰胺5（Scheme 2a）。CO插入Ni-C鍵中，表明Ni(0)與烯丙胺2a形成氮雜-鎳金屬環(huán)中間體。接下來，作者用d8-苯乙烯和d-2a進行了氘標記實驗（Scheme 2b），產(chǎn)物和回收底物中C=C鍵處的不規(guī)則H/D分布表明：1）2a的N-H質(zhì)子參與Ni-H中間體的形成；2）Ni-H的形成和隨后的插入/環(huán)化/β-H消除都是可逆的。為了評估C-C鍵的裂解步驟（Scheme 2c），作者研究了烯丙胺3r的裂解反應并得到苯乙烯和苯甲醛。該結果表明，烯丙胺可以被Ni催化劑裂解成亞胺和烯烴，再與另一種烯烴進行交換。烯丙胺3r與4-叔丁基苯乙烯的交換反應僅產(chǎn)生烯丙胺4v而未產(chǎn)生1-苯基-2-（4-叔丁基苯基）乙烯，表明該反應通過可逆烯基交換機理進行，而非烯烴復分解機理

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于先前的研究和上述實驗結果，作者提出了烯丙胺的烯基交換的可能反應機理（Scheme 3）。1）芳胺的N-H鍵與Ni(0)氧化加成得到Ni-H中間體A；2）2中C=C鍵插入Ni-H鍵中，然后進行分子內(nèi)配位/環(huán)化得到氮雜-鎳金屬環(huán)中間體C；3）C經(jīng)C-C鍵裂解形成由烯烴和亞胺配位的鎳絡合物D；4）中間體D與烯烴1進行配體交換產(chǎn)生中間體E，E再經(jīng)新的氧化環(huán)化形成氮雜-鎳金屬環(huán)中間體F。芳胺的N-H鍵通過N原子質(zhì)子化促進F的開環(huán)形成中間體G并與氮雜-鎳金屬環(huán)的鎳原子配位。最后，G經(jīng)β-H消除產(chǎn)生鏈烯基交換產(chǎn)物3，并再生Ni-H中間體A。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結：周其林院士團隊開發(fā)了一種通過Ni(0)-催化的C-C鍵裂解進行的烯丙胺和烯烴之間的烯基交換方法，為制備烯丙胺提供了新途徑。在該反應中，Ni(0)介導氮雜-鎳金屬環(huán)的形成并通過C-C鍵裂解分解為烯烴和亞胺，這種催化循環(huán)可能還適用于其他動態(tài)共價化學轉(zhuǎn)化。

撰稿人：爽爽的朝陽