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多環(huán)吲哚衍生物存在于多種生物堿和生物活性分子中，吲哚衍生物的去芳構化是快速構建這類分子骨架的最直接途徑，如spiroindolenines、pyrroloindolines和furoindolines等（Scheme 1，頂部）。眾所周知，在吲哚的C3位進行ipso-環(huán)化可以構建各種假吲哚螺環(huán)；在C3位進行Friedel-Crafts烷基化與外部親電試劑可觸發(fā)在C2位的環(huán)化得到稠合的二氫吲哚。然而，目前針對更前沿的目標結構如角四環(huán)螺環(huán)吲哚啉的催化方法尚不發(fā)達，已知的方法主要限于分子內環(huán)化（Scheme 1，中間）。另一方面，環(huán)丁烷廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)用化學品中。然而，由于其高張力的存在，使得構建環(huán)丁烷（特別是嵌入多環(huán)結構的環(huán)丁烷）充滿挑戰(zhàn)性。目前，通過光驅動的[2+2]環(huán)加成是構建環(huán)丁烷的主要方法，但是可見光促進的[2+2]環(huán)加成主要限于官能團化烯烴如α,β-不飽和酮和羧酸衍生物，并且涉及芳香分子的相關反應鮮有報道。近日，中國科學院上海有機所游書力團隊開發(fā)了一種可見光促進的吲哚衍生物分子內[2+2]環(huán)加成方法，可以極好的收率和立體選擇性得到環(huán)丁烷稠合的四環(huán)吲哚螺環(huán)（Scheme 1，底部）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以含吲哚環(huán)的末端烯烴1a'作為底物進行了研究（Table 1），但在可見光和常見光敏劑（Figure 1）催化下，均未發(fā)生預期的[2+2]環(huán)加成反應。實際上，1a′的T₁與基態(tài)（S₀）之間的能壘[ΔG(T₁-S₀)]為65.0 kcal/mol，超過了I-V的三重激發(fā)態(tài)能量（40.9-60.8 kcal/mol）。計算表明，通過在C2位引入苯基來延長吲哚環(huán)的C2=C3雙鍵的共軛體系，可以將ΔG(T₁?S₀)降至55.9 kcal/mol，并且在底物中進一步引入吸電子基團可以使ΔG(T₁?S₀)更小。自旋密度種群分析證實了T₁狀態(tài)下兩個自旋排列電子的穩(wěn)定效應是由上述底物變化引起的（Figure 2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

因此，作者將1a確定為改進的模型底物，并在24 W藍光LED和光敏劑IV或V的照射下，順利進行了[2+2]環(huán)加成以適中產(chǎn)率（52-57％）得到預期產(chǎn)物2a。隨后，作者考察了反應參數(shù)包括濃度、溶劑和光敏劑的負載量，并發(fā)現(xiàn)在V（4 mol %）存在下，于DCM/CH₃CN (3:1)的混合溶劑中以高稀釋濃度（0.01 M）條件進行反應時，產(chǎn)率最佳（95％）。對照實驗表明，在沒有可見光或光敏劑存在下未發(fā)生反應。

在優(yōu)化條件下，作者探索了該反應的適用范圍（Scheme 2）。在吲哚環(huán)上具有不同取代模式的底物都可以進行反應，并且引入吸電子基團對反應結果有益。在2-Ph的對位含有吸電子基團的底物可以良好的收率（80-99％）得到角四環(huán)螺二氫吲哚；在對位含有給電子基團時，反應效果較差（2b，20％）；在間位含有-OMe和-Me時，反應效果較好（2h，75％; 2i，93％）。在2-Ph引入鄰位取代基后，由于空間位阻影響導致反應效果較差（2j，27％; 2k，69％）。另外，在2-Ph吲哚的不同位置含有吸電子基團的底物比含有給電子基團的底物得到產(chǎn)物的產(chǎn)率更好。除丙二酸二甲酯外，還可以耐受其他連接基團如二乙基、丙二酸二叔丁酯和N-Boc。含有2-酯基的底物反應很好；引入N-吸電子保護基也可以提高反應性[2m, N-Ac, 2-(o-MeC₆H₄), 96% vs 2l, <5%]，在沒有2-取代基也一樣(2y, N-Ac, 79%；2z, N-COCF₃, 98%)。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

該方法還可以耐受含有取代烯烴的底物（Scheme 3），并且可以通過一步反應快速構建出具有三個連續(xù)季碳手性中心的高張力環(huán)丁烷稠合的角四環(huán)螺二氫吲哚（3，50％；4，58％）。此外，α,β-不飽和酮部分在這些條件下不是反應性配偶體（5，<5％）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

環(huán)丁烷稠合的四環(huán)螺二氫吲哚的轉化（Scheme 4）：利用三氟乙酸酐/Et₃N對2a進行N-保護得到化合物6（88％）；用三氟乙酸對2v進行脫N-Boc保護得到7（82％），裸露出兩個NH易于進一步衍生化；在150 ℃、LiCl/DMSO條件下對2y進行單脫羧得到8（50％）。其中，6和8的結構通過X射線晶體學分析確定。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

機理研究

作者嘗試通過實驗和計算研究闡明這種[2+2]環(huán)加成反應的機理。首先，Stern-Volmer淬滅研究證實，光敏劑V的激發(fā)態(tài)易被底物1a淬滅（Figure 3）。通過循環(huán)伏安法實驗測量了1a的氧化和還原電位（E_1/2^ox  = +1.16 V，E_1/2^red = ?0.44 V, vs Ag/AgCl in MeCN）。將其與所用光敏劑的值進行比較，發(fā)現(xiàn)氧化/還原電位（Figure 1）與反應性（Table 1）之間無明顯相關性。 因此，該反應可能不涉及光誘導的單電子轉移機制。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

另一方面，在2,5-二甲基己-2,4-二烯（三重態(tài)淬滅劑，1 eq.）存在下，反應受到顯著抑制，這表明三重激發(fā)態(tài)中間體參與這種[2+2]環(huán)加成反應。此外，底物的ΔG(T_1-S₀)值與去芳香化產(chǎn)物的分離產(chǎn)率具有相關性（Figure 2），ΔG(T_1-S₀)值小于光敏劑的吲哚衍生物也順利反應?？梢源_定的是，底物和光敏劑的ΔG(T_1-S₀)值之間的差異越大，觀察到預期產(chǎn)物的產(chǎn)率越高。通過DFT計算進一步研究了反應機理（Figure 4）。1a (0.0 kcal/mol)被激發(fā)至其T₁態(tài)（56.0 kcal/mol），兩個單電子主要位于吲哚環(huán)的C2和C3位，二者均可以通過尾對尾（TS1, 68.7 kcal/mol）或頭對頭（TS₁′, 72.9 kcal/mol）過渡態(tài)對末端烯烴進攻產(chǎn)生螺[4.4] (INT1-T1, 55.1 kcal/mol)或橋接[5.3.0] (INT1′-T1, 54.7 kcal/mol)雙環(huán)中間體。在這兩種過渡態(tài)中，形成的C-C鍵的距離分別為2.26 ? (TS1)和2.24 ? (TS1′)。INT1-T1和INT1'分別可通過最小能量交叉點MECP1 (57.4 kcal/mol)和MECP2 (55.8 kcal/mol)轉化為相應的單重態(tài)對應物（INT₁-OSS, 54.4 kcal/mol；INT₁′-OSS, 55.2 kcal/mol）。通過兩種自由基-自由基結合過渡態(tài)（TS2, 59.1 kcal/mol或TS2′, 55.8 kcal/mol）得到預期產(chǎn)物（2a，11.0 kcal/mol），其能量遠高于1a的能量，并且在加熱條件下（TS3, 80.7 kcal/mol）， [2+2]環(huán)加成是能量禁止的；然而，[2+2]環(huán)加成在激發(fā)態(tài)容易進行。尾對尾環(huán)化途徑的能壘僅為12.7 kcal/mol (TS1 對于1a-T1)，這表明了光致激發(fā)態(tài)反應在開發(fā)新的去芳構化中的巨大優(yōu)勢。此外，生成橋接[3.1.1]雙環(huán)產(chǎn)物iso-2a（52.3 kcal/mol）的反應途徑是相當不利的，通過頭對尾環(huán)化過渡狀態(tài)的嘗試均告失敗。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結：游書力團隊通過能量轉移機制開發(fā)了可見光促進的含吲哚環(huán)的末端烯烴的分子內[2+2]環(huán)加成反應，可以在極其溫和的條件下以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的選擇性快速構建出具有高度張力的環(huán)丁烷稠合的角四環(huán)螺二氫吲哚。此外，作者還通過組合實驗研究和DFT計算探索了反應機理和結構-反應性關系。 

撰稿人：爽爽的朝陽