8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

圖 1 鐵卟啉的C-H芳基化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于唑類的C2-，C4-和C5-H鍵在不對稱C-H/C-H交叉偶聯(lián)反應的反應性和區(qū)域選擇性仍具有挑戰(zhàn)性，作者最初推測噁唑的親電性C5-H可能是參與交叉偶聯(lián)反應的最適反應位點。基于此，作者以2-甲基-4-苯基噁唑2a與二甲基氨基甲基二茂鐵1a作為模型底物對反應條件進行了優(yōu)化（圖2）。令人高興的是，以10 mol% Pd(OAc)₂作催化劑，20 mol% Boc-L-IIe-OH為配體，2當量K₂CO₃作堿，0.1當量BQ和4當量的水為添加劑，1a和2a在DMA中80℃下反應能以83%的產率和98%的ee值得到目標產物3a。氧氣氛圍對反應收率影響不大。在沒有水的情況下，反應也能平穩(wěn)地進行，以81%的收率得到3a， ee值優(yōu)異。對照實驗表明，BQ和Pd(OAc)₂ 在促進對映選擇性交叉偶聯(lián)反應中起著關鍵作用（entries 5-7）。

 圖 2  條件優(yōu)化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然后，作者對噁唑底物的適用范圍進行了研究（圖3）。苯環(huán)上引入給電子基（甲基、甲氧基），鹵素取代基（氟、氯）以及吸電子基（氰基、硝基）等的4-芳基噁唑都能以良好至極好收率和優(yōu)異的對映選擇性得到平面手性二茂鐵3b-3i（收率為71-90%，ee值為98-99%）。2-異丙基和苯基取代的噁唑也是合適的底物，分別以81%和84%的收率得到目標產物3j和3k，且具有優(yōu)異的ee值。值得注意的是，該方法也適用于2,4-二甲基噁唑，盡管產物3l收率較低。4-苯基噁唑以及2-苯基噁唑2m-2p也能區(qū)域選擇性地生成C5-噁唑產物3m-3p，產率為69-71%，ee值優(yōu)異。

圖3 底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來作者考察了噻唑底物的普適性（圖4）。令人高興的是，一系列噻唑底物可以順利地轉化為相應的平面手性二茂鐵，盡管需要增加催化劑負載量以及延長反應時間。多種2-芳基取代的噻唑都是良好的偶聯(lián)配偶體，以中等收率得到目標產物5a-5e，且ee值優(yōu)異。2-乙基噻唑衍生物也是合適的底物，且產物5f-5h具有優(yōu)異的對映選擇性（95%-96% ee）。同時，經(jīng)X射線晶體衍射證實產物5e的絕對構型為R_p。

圖4  底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步證明該不對稱雙C-H鍵官能化的實用性，作者進行了1a與2k的克級規(guī)模反應。反應獲得1.11克偶聯(lián)產物3k，收率為80%，ee值為99%（圖5，a）。此外，通過簡單的親核取代，二甲氨基可以容易地轉化為乙酰氧基（圖5，b）。

圖5  克級反應及轉化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者對噁唑和二甲基氨基甲基二茂鐵進行了H/D交換實驗。結果表明，噁唑2k易于氘化，并且在短時間內以較高氘代率得到2k-[D]。而產物1a-[D]僅有30%的氘代率。此外，實驗測得噁唑的動力學同位素效應值僅為1.17，而二茂鐵的分子間動力學同位素效應顯著（KIE=3.33）。這些結果表明，噁唑的C-H鍵斷裂可能通過S_EAr過程進行。二茂鐵1a的C-H鍵裂解可能通過協(xié)同的金屬化-去質子化（CMD）途徑進行，這可能是反應的決速步。

 圖6  機理實驗（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，基于上述實驗和計算研究，作者提出一個可能的不對稱偶聯(lián)反應的催化循環(huán)（圖7）。起初，在手性氨基酸的存在下，經(jīng)對映選擇性地C-H鍵裂解產生Pd(II)中間體A。然后，A通過吡咯的親電鈀化轉化為中間體B。最后，B經(jīng)還原消除形成平面手性產物3。同時，釋放的Pd(0)物種被空氣氧化產生Pd(II)物種以用于下一個催化循環(huán)。

圖7  可能的反應機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：游書力研究員課題組發(fā)展了二茂鐵與噁唑類化合物的不對稱C-H/C-H交聯(lián)偶聯(lián)反應。該反應簡潔高效，并且對多種噁唑和噻唑的C5-H鍵具有良好的區(qū)域選擇性，這為合成平面手性二茂鐵提供了有力的工具。該方法優(yōu)良的對映選擇性和區(qū)域選擇性是由乙酸鈀和單保護氨基酸（MPAA）配體共同控制的。機理實驗表明雜芳烴的C-H鍵裂解可能通過S_EAr過程進行，而二甲氨基甲基二茂鐵1a的C-H鍵裂解可能通過協(xié)同的金屬化-去質子化（CMD）途徑進行，其可能是反應的決速步。

撰稿人：大白菜