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圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

目前，人們能夠選擇性地、連續(xù)地構(gòu)建碳-碳σ-鍵。然而，碳-碳σ-鍵的切斷是非常困難的，特別是無導(dǎo)向基團(tuán)參與的非活化碳?xì)浠衔锏倪x擇性裂解。當(dāng)在張力環(huán)或?qū)蚧鶊F(tuán)活化下，或當(dāng)預(yù)芳烴體系達(dá)到芳香性時，或在羰基或氰基存在下，碳-碳σ-鍵可以在過渡金屬催化下裂解。例如，Milstein首次報道了均相銠復(fù)合物催化的芳烴C(芳基)-CH₃鍵的選擇性裂解(圖1A)。然而，選擇性裂解未活化的碳-碳σ-鍵的方法仍然是有限的。

最近，作者開發(fā)了通過N-羥基鄰苯二甲酰亞胺/^tBuONO體系生成芐基自由基誘導(dǎo)的芳香二腈和芳香二酮的高選擇性可控方法。基于此，作者在本文中報道了甲基芳烴在無過渡金屬參與下的連續(xù)串聯(lián)脫甲基方法（圖1B）。

圖1. C(芳基)-CH₃鍵裂解反應(yīng)（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以對甲氧基甲苯1為模板底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。LiBr作為添加劑1可以使反應(yīng)順利的進(jìn)行，LiBr可能在第一步促進(jìn)自由基轉(zhuǎn)移。對于添加劑2的篩選，發(fā)現(xiàn)異煙酸叔丁酯(TBI)是硼化反應(yīng)中不可替代的促進(jìn)劑。反應(yīng)對水分敏感，因此需要加入4?分子篩。中等產(chǎn)率是由于在氧化過程中生成了4-甲氧基苯甲酸（圖2）。

圖2. 條件優(yōu)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最優(yōu)條件后，作者考察了甲基芳烴的底物范圍(圖3)。無論是富電子還是缺電子的芳烴都能反應(yīng)得到相應(yīng)的硼化產(chǎn)物。對于鄰位取代的甲基芳烴，由于發(fā)生副反應(yīng)而導(dǎo)致產(chǎn)率較低。芳基鹵化物可以在堿性條件下與B₂pin₂反應(yīng)，而在該反應(yīng)條件下，鹵代甲基芳烴可以順利地發(fā)生反應(yīng)，而無需脫鹵或?qū)u素進(jìn)行取代。芳基與CF₃之間的C-C鍵不受該反應(yīng)條件的影響(14)。以硼酸鹽33和34為底物，分別以75%和43%的產(chǎn)率得到了二硼酸鹽22和23。在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)兩次，對二甲苯可以31%的產(chǎn)率生成二硼酸酯22。反應(yīng)耐受酮、酯、氰基、硼基和鹵素等取代基，而醛、胺和醇則由于^tBuONO和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的氧化作用而不能耐受。含有烷基的甲基芳烴，烷基和甲基都可以被氧化，因此，選擇性無法控制。

該反應(yīng)還適用于復(fù)雜中間體和生物活性分子的官能化。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，能夠以良好至中等的收率合成復(fù)雜中間體(25,28,30)、阿達(dá)帕林衍生物(26)、薄荷醇衍生物(27)、樟腦衍生物(29)以及膽固醇類似物（31-32）。這些例子表明該方法具有良好的合成適用性。

 圖3. 底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下來對反應(yīng)的選擇性進(jìn)行了研究（圖4）。對于合成二硼酸酯，除了由單硼酸酯33和34的C-C鍵裂解外，標(biāo)準(zhǔn)條件的二次運行可使對二甲苯發(fā)生雙C-C鍵裂解，以31%產(chǎn)率合成二硼酸酯22。使用該方法，只需在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)一次或反應(yīng)兩次，就可以從相同的起始材料選擇性地合成單硼酸酯或二硼酸酯，這為從廉價的化工原料轉(zhuǎn)化為高價值的合成中間體提供了一種有效的策略。

圖4. 選擇性合成單硼酸酯或二硼酸酯（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步研究該方法的位點選擇性，作者在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下對含有一個以上C(sp²)-C(sp³)鍵的底物范圍進(jìn)行了研究(圖5)。首先，對二甲苯可以51%的產(chǎn)率得到單硼酸酯33。間二甲苯和鄰二甲苯以較低的產(chǎn)率得到相應(yīng)的單硼酸酯產(chǎn)物35和36。羧基和氰基曾被報道可以作為C-C鍵斷裂交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的離去基團(tuán)。但是，在該反應(yīng)中，這兩個基團(tuán)仍可以兼容，生成相應(yīng)的單硼酸酯產(chǎn)物。苯基、CF₃、酮和酯取代基在該反應(yīng)中也是可以耐受的。

圖5. 反應(yīng)選擇性控制（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

圖6展示了該方法的潛在綜合應(yīng)用。首先1在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下反應(yīng)生成硼酸酯2。然后2可以48-66%的總收率轉(zhuǎn)化為含N₃(47)、Ph(48)、Cl(49)、S-Ph(51)、CN(52)和OH(53)的各種官能團(tuán)化產(chǎn)物。2疊氮化后環(huán)化以62%產(chǎn)率得到50。在所有這些反應(yīng)中，甲基被作為“離去基團(tuán)”。

 圖6. 官能團(tuán)轉(zhuǎn)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通過控制實驗探究了反應(yīng)的機(jī)理（圖7）。在第一步反應(yīng)條件下，以78%的分離收率得到相應(yīng)的酯46，該步反應(yīng)的KIE系數(shù)為2.2。在該步驟下未觀察到化合物54。但54可以52%的產(chǎn)率生成46。46可在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化為硼酸酯2。

圖7. 機(jī)理研究（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于此，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理(圖8)。反應(yīng)是經(jīng)過一個連續(xù)的自由基串聯(lián)脫甲基C-C鍵裂解和硼化過程。甲基芳烴A在^tBuONO作為氧化劑條件下首先生成芐基自由基B，B經(jīng)過一系列自由基轉(zhuǎn)化為鄰苯二甲酰亞胺酯G。中間體G與B₂pin₂最終通過脫羧偶聯(lián)生成芳基硼酸酯K。

圖8. 反應(yīng)機(jī)理（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的康彥彪研究員課題組和南京工業(yè)大學(xué)曲劍萍教授合作報道了無過渡金屬、無導(dǎo)向基團(tuán)參與的C(芳基)-CH₃鍵裂解/C(芳基)-B鍵形成反應(yīng)?？梢杂闪畠r和豐富的化工原料直接合成有用的芳基硼酸酯。

撰稿人：殘月