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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

燈臺生物堿（Akuammiline alkaloid）是一類具有廣泛生物活性的單萜吲哚生物堿，主要存在于夾竹桃科( Apocynaceae) 植物中。其中，Aspidophylline A，Aalophyline A，Picrinine，Scholarisine A，Strictamine以及Vincorine作為燈臺生物堿家族的代表分子，以其復(fù)雜多樣的結(jié)構(gòu)和顯著的生理活性一直受到合成化學(xué)家廣泛關(guān)注。

Strictamine類生物堿（1-3，Scheme 1A）屬于燈臺生物堿中一個重要的亞型。在結(jié)構(gòu)上，它們具有一個籠狀的methanoquinolizidine核心骨架和4個手性中心，還包括C16位多樣化的取代基及空間構(gòu)型，因而具有較高的合成難度。

2016年，Garg小組利用Fischer 吲哚合成策略首次實現(xiàn)了Strictamine的不對稱全合成。同年，祝介平課題組也完成了(±)-Strictamine的全合成工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3500.），盡管最終由鎳催化的還原Heck環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建E環(huán)的關(guān)鍵反應(yīng)收率較低，其所報道的中間體仍被Fujii/Ohno（Org. Lett. 2016, 18, 1670.）、Gaich（Chem. Commun. 2016, 52, 11363.; Chem. Eur. J. 2017, 23, 3938.）、Snyder（Org. Lett. 2017, 19, 1004.）、秦勇（Chem. Commun. 2017, 53, 12665.）等多個課題組在隨后針對Strictamine的形式合成中所采用。

在前期工作中，秦勇教授課題組發(fā)展了三種類型的光催化的自由基串聯(lián)反應(yīng)（Chem, 2017, 2, 803.），用以高效構(gòu)建三種單萜吲哚生物堿的基本骨架，包括：白堅木型（Aspidosperma, type I）、四氫咔波啉型（tetrahydrocarbolinone, type II）以及柯楠因型（Corynanthe, type III）?；诖?，作者擬采用type II光催化的自由基串聯(lián)策略完成 (–)-Strictamine及(-)-Rhazinoline核心骨架的構(gòu)建（Scheme 1B）。

 圖1. Strictamine類生物堿及秦勇課題組發(fā)展的光催化的自由基串聯(lián)反應(yīng)

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對目標(biāo)分子進行了逆合成分析（Scheme 2）。考慮到當(dāng)在C環(huán)存在下，E環(huán)的構(gòu)建需要克服較高的能壘，因此，C環(huán)將通過化合物4的分子內(nèi)的N-烷基化反應(yīng)在最后構(gòu)建。而E環(huán)則先于C環(huán)通過烯基碘與雙鍵的環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建。D環(huán)的構(gòu)建則主要通過格氏反應(yīng)在醛類中間體10上引入乙烯基后，再通過分子內(nèi)的Tsuji-Trost 烯丙基化反應(yīng)來完成。而(–)-Strictamine及(–)-Rhazinoline 核心骨架三環(huán)內(nèi)酰胺主要經(jīng)由type II型光催化的自由基串聯(lián)策略構(gòu)筑。

圖2. (–)-Strictamine及(–)-Rhazinoline的逆合成分析

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述逆合成分析，作者從簡單易得的手性醛酯13出發(fā)（Scheme 3），與對甲氧基苯胺反應(yīng)以68%的收率得到烯胺化合物14，隨后對硝基進行還原、保護得到化合物12（兩步69%）。接下來，化合物12在Ir(dtbbpy)(ppy)₂PF₆的催化下，與丙烯醛發(fā)生分子間/分子內(nèi)的串聯(lián)反應(yīng)，隨后與烯基溴化鎂加成，再通過鈉/萘脫除Ts保護，“一鍋法”得到了一對三環(huán)內(nèi)酰胺化合物8的非對映異構(gòu)體（d.r. 1.15:1，47%）。隨后，作者在氧氣的作用下并使用氯甲酸甲酯將化合物8轉(zhuǎn)化為碳酸酯類化合物7，再通過Tsuji-Trost 反應(yīng)合成了四環(huán)內(nèi)酰胺14（74%）?？紤]到C環(huán)對E環(huán)構(gòu)筑的影響，作者通過水解酰胺鍵打開C環(huán)，同時得到了內(nèi)酯化合物15（70%）。接下來，作者對化合物15進行了還原以及選擇性地保護，得到三環(huán)中間體16。

圖3. 三環(huán)中間體16的合成路線

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到三環(huán)中間體16后，作者隨后在N4位引入合適的側(cè)鏈來進一步完成E環(huán)的構(gòu)建（Scheme 4）。首先，通過OsO₄/NaIO₄氧化、α-位硒化消除得到烯醛化合物17，在此基礎(chǔ)上利用Pinnick氧化、TMSCHN₂作為甲基化試劑，以兩步84%的收率將烯醛化合物17轉(zhuǎn)化為酯類化合物18。針對TBS保護基對后續(xù)反應(yīng)條件的耐受性較差，作者將TBS更換為特戊酰基（95%），并將N4位的PMB及Ns保護基脫除，隨后與溴化物21反應(yīng)成功的在N4位引入含有烯基碘的側(cè)鏈。接下來，通過還原Heck環(huán)化反應(yīng)完成了E環(huán)的構(gòu)建，并對仲胺進行Boc保護（兩步48%）。最后，作者對末端羥基脫除Piv保護并甲磺?；?，使用PCC將二氫吲哚氧化為亞胺，通過TFA脫除Boc保護的同時完成分子內(nèi)的N-烷基化（兩步41%），再對C16位的酯基進行DIBAL-H還原、Swern氧化（兩步68%），成功的完成了(–)-Rhazinoline 的合成。

 圖4. (–)-Rhazinoline 的全合成

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了使C16的基團差向異構(gòu)化，進而完成(–)-Strictamine的合成，作者從三環(huán)醛類中間體17出發(fā)（Scheme 5），通過Luche還原、脫保護得到二醇化合物16，隨后使用上述類似的方法在N4位引入含有烯基碘的側(cè)鏈，并通過Ni介導(dǎo)的還原Heck環(huán)化反應(yīng)完成E環(huán)構(gòu)建的同時，在C16位引入了末端雙鍵。接下來，作者利用分子內(nèi)的N-烷基化反應(yīng)，以高達95%的收率，完成了C環(huán)的構(gòu)建，并通過硼氫化氧化順利的得到了單一的非對映異構(gòu)體31（54%）。最后，通過連續(xù)的氧化、酯化反應(yīng)實現(xiàn)了(–)-Strictamine的全合成。

 圖5 . (–)-Strictamine 的全合成

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：四川大學(xué)華西藥學(xué)院的秦勇教授團隊借助光催化的自由基串聯(lián)反應(yīng)以及過渡金屬催化的環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，實現(xiàn)了(–)-Strictamine 及 (–)-Rhazinoline 的不對稱全合成。其關(guān)鍵步驟主要包括：type II型光催化的自由基串聯(lián)策略對手性四氫咔波啉核心骨架的構(gòu)建，以及Tsuji-Trost烯丙基化反應(yīng)、鈀或鎳介導(dǎo)的還原Heck環(huán)化反應(yīng)、分子內(nèi)的N-烷基化反應(yīng)對目標(biāo)分子中D、E、C環(huán)的順序構(gòu)建。這種獨特的合成策略對含有methanoquinolizidine核心骨架的燈臺類生物堿具有重要的意義。

撰稿人：L-脯氨酸