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仿生合成、多樣性發(fā)散合成以及化學(xué)合成與合成生物學(xué)的協(xié)同結(jié)合策略在天然產(chǎn)物的全合成中越來(lái)越被廣泛重視。特別是以自然界含量豐富的可再生資源或者易得的簡(jiǎn)單化合物為原料將綠色環(huán)保的原子經(jīng)濟(jì)學(xué)合成理念以及高效高立體選擇性串聯(lián)反應(yīng)的新穎設(shè)計(jì)應(yīng)用到天然產(chǎn)物理想全合成中更具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。呋喃及其衍生物是自然界中廣泛存在的一種可再生的廉價(jià)原料，已經(jīng)被成功運(yùn)用于高分子聚合材料與各種有機(jī)反應(yīng)之中，其中一類著名的反應(yīng)便是Achmatowicz重排反應(yīng)。

Achmatowicz 重排是由波蘭化學(xué)家Osman Achmatowicz Jr.在1971年開(kāi)發(fā)的反應(yīng)，在溫和的氧化條件下可以很方便地將呋喃醇轉(zhuǎn)變?yōu)槎溥拎h(huán)，進(jìn)而進(jìn)行更多后續(xù)的衍生如糖基化、環(huán)加成、Michael加成等轉(zhuǎn)化成為更有價(jià)值的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。

圖1. Achmatowicz rearrangement反應(yīng)示例

由于該反應(yīng)高效簡(jiǎn)潔，多年來(lái)被廣泛應(yīng)用于化學(xué)合成中。The University of Texas的Stephen F. Martin課題組、南方科大的李闖創(chuàng)課題組以及香港科大的童榮標(biāo)課題組等均在將Achmatowicz重排反應(yīng)用于天然產(chǎn)物全合成方面做了很多漂亮的工作。Aza-Achmatowicz反應(yīng)是Achmatowicz反應(yīng)的一個(gè)衍生，其反應(yīng)底物是呋喃胺類化合物，經(jīng)過(guò)氧化重排后產(chǎn)生哌啶類衍生物，這一類含氮結(jié)構(gòu)在很多天然產(chǎn)物特別是具有生物活性的生物堿和藥物分子中占據(jù)著核心骨架的位置。在本篇文章中，作者針對(duì)該Aza-Achmatowicz反應(yīng)產(chǎn)物，利用吲哚的親核加成高效選擇性特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了含有吲哚并環(huán)的[3.3.1]環(huán)的構(gòu)筑，并對(duì)其進(jìn)行了條件的優(yōu)化以及底物拓展，隨后將其應(yīng)用到全合成中，實(shí)現(xiàn)了(-)-Alstofolinine A的首次全合成。  

齊湘兵課題組對(duì)以自然界豐富的可再生資源或廉價(jià)原料為底物來(lái)開(kāi)發(fā)高效合成方法進(jìn)而應(yīng)用到復(fù)雜天然產(chǎn)物，特別是吲哚類生物堿的理想全合成上有著濃厚的興趣。基于呋喃及其衍生物是應(yīng)用非常廣泛的生物質(zhì)來(lái)源的原料，便宜易得并且結(jié)合Aza-Achmatowicz反應(yīng)的巨大可衍生潛力，他們?cè)O(shè)想能否將其應(yīng)用到吲哚類天然產(chǎn)物的全合成之中，并由此提出了一系列高效串聯(lián)反應(yīng)的設(shè)想。如圖2所示，如果吲哚與呋喃分別構(gòu)建在氮原子的兩側(cè)，如化合物1，那么經(jīng)過(guò)Aza-Achmatowicz反應(yīng)就可能會(huì)形成中間體Ts-1，由于這個(gè)中間體有著易被進(jìn)攻的亞胺結(jié)構(gòu)，那么具有親核性的吲哚2-位就有可能對(duì)這個(gè)位點(diǎn)進(jìn)攻，從而產(chǎn)生四環(huán)化合物2?；衔?/span>2是一系列吲哚類天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)骨架，如Pleiocarpamine等；如果吲哚和胺基分別通過(guò)碳鏈取代在呋喃的同側(cè)2-和3-位，如化合物3，那么經(jīng)過(guò)Aza-Achmatowicz反應(yīng)就可能會(huì)形成中間體Ts-2，這時(shí)吲哚的2-位對(duì)這個(gè)位點(diǎn)進(jìn)攻就有可能形成化合物4。對(duì)化合物4進(jìn)一步轉(zhuǎn)化就會(huì)合成天然產(chǎn)物Aspidophylline的骨架；另外一種情況是呋喃、烷基胺和吲哚三個(gè)官能團(tuán)被同一個(gè)碳連接，如化合物5所示。經(jīng)過(guò)Aza-Achmatowicz反應(yīng)就可能會(huì)形成中間體Ts-3，同樣，若吲哚的2-位對(duì)亞胺進(jìn)攻形成新的六元環(huán)后，就會(huì)形成一個(gè)包含吲哚[3.3.1]四環(huán)體系6?；衔?/span>6是一系列天然產(chǎn)物如Macroline/Sarpagine/Ajmaline生物堿的共同中間體，所以一旦完成這類轉(zhuǎn)化，后面可以實(shí)現(xiàn)一大類天然產(chǎn)物的多樣性合成。值得一提的是Scheme 1 里面的設(shè)計(jì)僅僅是基于簡(jiǎn)單的色胺類底物（烷基取代在吲哚C3位）發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)的部分例子，其他類型的排列組合也會(huì)產(chǎn)生更多樣的吲哚類多環(huán)體系。（詳見(jiàn)supporting information）

 圖2. 含有吲哚并環(huán)的多環(huán)骨架的構(gòu)建方法（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

齊湘兵課題組先對(duì)以化合物5為起始原料的第三條路線進(jìn)行了探索，合成吲哚[3.3.1]環(huán)骨架結(jié)構(gòu)。上個(gè)世紀(jì)Cook等人就已經(jīng)開(kāi)發(fā)了構(gòu)筑該環(huán)的方式：從色氨酸出發(fā)，經(jīng)歷Pictet-Spengler環(huán)化、Dieckman縮合、脫羧等反應(yīng)。目前為止Cook課題組已經(jīng)很漂亮地完成了幾十種基于這類骨架的生物堿全合成，本文作者開(kāi)發(fā)的方法使用呋喃、吲哚衍生物，原料廉價(jià)易得，而且反應(yīng)更加高效簡(jiǎn)潔，立體選擇性專一，這些優(yōu)點(diǎn)使這一串聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用會(huì)更廣泛地延伸到Macroline/Sarpagine/Ajmaline等生物堿的全合成中。

作者針對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了仔細(xì)的研究，首先研究了保護(hù)基對(duì)該反應(yīng)的影響，在m-CPBA氧化條件下，如果不對(duì)氨基、吲哚氮進(jìn)行保護(hù)（保護(hù)基R¹,R²），無(wú)法得到目標(biāo)產(chǎn)物，得到的是另一種產(chǎn)物7-1（圖3），如果僅僅對(duì)吲哚氮使用Boc保護(hù)，同樣無(wú)法得到目標(biāo)化合物6，得到另一種產(chǎn)物7-2，只有在m-CPBA氧化時(shí)對(duì)兩個(gè)氮分別使用Boc、CF₃CO同時(shí)保護(hù)，隨后在硅膠甲苯回流的條件下脫除吲哚的保護(hù)基，才能夠得到最終的目標(biāo)化合物6，而且產(chǎn)率僅有5%。

圖3. 保護(hù)基對(duì)于氧化反應(yīng)的影響（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者隨后對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（圖4）：首先嘗試氨基的不同保護(hù)基（R²），Acetyl（Yield，29%）效果明顯劣于Ts（Yield，47%）。增加體系的酸性并沒(méi)有提高產(chǎn)率（entry 3），對(duì)不同的氧化劑進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)Oxone, H₂O₂, TBHP不適合該反應(yīng)體系（Entries 4-6），但是NBS卻有更好的效果（entry7）。隨后改變了溶劑的比例，最終篩選到了最優(yōu)條件NBS 1.2 eq.，MeCN/H₂O=4:1，（80%，entry13）。

圖4. 反應(yīng)條件的優(yōu)化（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在此條件下，作者隨后進(jìn)行了底物的拓展（圖5）：改變吲哚苯環(huán)上的取代基及位置（R¹），胺上的取代基類型（R²）以及呋喃環(huán)上的取代基(R³),發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性，更重要的是，還可以利用該反應(yīng)構(gòu)建[4.3.1]、[5.3.1]大環(huán)，仍有不錯(cuò)的產(chǎn)率（6p、6q）。

 圖5. 底物擴(kuò)展（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者利用該反應(yīng)進(jìn)行了植物來(lái)源的天然產(chǎn)物(-)-Alstofolinine A首次全合成的嘗試（圖6）。其全合成可以分為基本骨架的構(gòu)筑（8-6g）以及后續(xù)修飾（6g-final product）兩大部分。作者首先使用Ellman's sulfinamide作為手性控制試劑，合成了手性化合物9，隨后m-CPBA氧化獲得化合物5g，接下來(lái)使用優(yōu)化的條件，得到了其基本骨架化合物6g?；竟羌軜?gòu)筑完成后就是后面的官能團(tuán)修飾過(guò)程，首先進(jìn)行吲哚N的甲基化，合成化合物10，然后利用碳酸二甲酯與phNTf₂將10轉(zhuǎn)化成化合物11，然后利用Stille交叉偶聯(lián)得到化合物12，Pd/C氫化后，最后進(jìn)行磺酰基R的脫除。最開(kāi)始作者使用TfOH或 TFA會(huì)使化合物13降解，最終作者發(fā)現(xiàn)使用過(guò)量的AlCl₃可以將R基團(tuán)順利脫除，最終成功合成了(-)-Alstofolinine A，其核磁數(shù)據(jù)和旋光數(shù)據(jù)都和已報(bào)道的數(shù)據(jù)一致。在完成全合成的基礎(chǔ)上作者又對(duì)該方法合成的所有關(guān)鍵復(fù)雜中間體和最終產(chǎn)物進(jìn)行了詳細(xì)的針對(duì)四種不同癌細(xì)胞的毒性試驗(yàn)（結(jié)果見(jiàn)SI），發(fā)現(xiàn)其中七個(gè)化合物對(duì)四種不同的癌細(xì)胞系表現(xiàn)出高選擇性的特異細(xì)胞毒性，這一結(jié)果為藥物先導(dǎo)分子發(fā)現(xiàn)和后續(xù)的構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化提供了新穎的骨架結(jié)構(gòu)和有用的核心構(gòu)效信息。

圖6. (-)-Alstofolinine A（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：北京生命科學(xué)研究所齊湘兵課題組利用呋喃、吲哚衍生物等廉價(jià)易得原料為底物，利用Aza-Achmatowicz反應(yīng)及吲哚親核環(huán)化，實(shí)現(xiàn)了其中一類吲哚 [3.3.1]環(huán)的高效構(gòu)筑，驗(yàn)證了保護(hù)基對(duì)該反應(yīng)的影響，優(yōu)化了反應(yīng)條件，并擴(kuò)展了底物，最終應(yīng)用該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物(-)-Alstofolinine首例全合成。這種方法不僅可以應(yīng)用到其他Alstofolinine類似物的合成上，還可以擴(kuò)展到更復(fù)雜的吲哚生物堿的全合成中。

課題組簡(jiǎn)介：齊湘兵博士自2005年在美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern Medical Center）生物化學(xué)系Joseph Ready實(shí)驗(yàn)室攻讀博士學(xué)位，2009年獲得有機(jī)化學(xué)/生物化學(xué)博士學(xué)位后分別在伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校（UIUC）化學(xué)系與德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心生物化學(xué)系進(jìn)行博士后研究和藥物開(kāi)發(fā)工作。出國(guó)前在上海有機(jī)所工作，師從馬大為教授從事藥物開(kāi)發(fā)和全合成研究，回國(guó)后擔(dān)任北京生命科學(xué)研究所化學(xué)中心主任一職，負(fù)責(zé)小分子高通量篩選，藥物開(kāi)發(fā)以及有機(jī)合成研究。同時(shí)于2018年起受聘清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員。齊湘兵實(shí)驗(yàn)室主要從事天然產(chǎn)物全合成、有機(jī)合成方法學(xué)、藥物化學(xué)特別是新靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)(First in Class)。基于細(xì)胞水平的高通量小分子篩選或者天然產(chǎn)物的全合成后活性篩選等方式發(fā)現(xiàn)可以有效調(diào)控新生物通路的苗頭化合物，結(jié)合藥物化學(xué)策略優(yōu)化小分子結(jié)構(gòu)成特異性高活性分子探針，再利用化學(xué)生物學(xué)手段探索未知的分子生物學(xué)機(jī)理并進(jìn)一步開(kāi)發(fā)全新的生物醫(yī)藥靶點(diǎn)?；谛掳悬c(diǎn)的高通量小分子篩選和藥物化學(xué)結(jié)合會(huì)進(jìn)一步優(yōu)化成藥性（ADMET等），開(kāi)發(fā)成臨床藥物。該課題組目前已經(jīng)在小分子抑制乙肝病毒，生物鐘調(diào)節(jié)（12h shift），小分子誘導(dǎo)蛋白降解以及激酶抑制劑方向都有臨床前藥物分子在研發(fā)并獲批多項(xiàng)相關(guān)專利。同時(shí)課題組在Nature Chemistry、Nature Methods、PNAS、JACS、Angew和JMC等醫(yī)藥研發(fā)與合成化學(xué)領(lǐng)域發(fā)表多篇文章。齊湘兵實(shí)驗(yàn)室在國(guó)內(nèi)頂尖大學(xué)如清華、北大、協(xié)和、北師大、中國(guó)農(nóng)大等學(xué)校都有博士研究生招生資格，畢業(yè)時(shí)頒發(fā)相應(yīng)學(xué)籍單位的博士學(xué)位證書。組內(nèi)學(xué)術(shù)氣氛濃厚，師生關(guān)系融洽。請(qǐng)有興趣的讀者聯(lián)系交流與合作。

課題組主頁(yè)：http://qigroup.nibs.ac.cn

撰稿人：詩(shī)路化語(yǔ) / 超級(jí)瑪麗