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海洋珊瑚中蘊(yùn)藏著結(jié)構(gòu)多樣的西松烷型二萜類天然產(chǎn)物。自從Anjaneyulu課題組于1998年從Sarcophyton elegans中首次分離得到(+)-Sarcophytin (1)（Figure 1）以來(lái)，至今已分離得到多個(gè)Sarcophytin家族成員。西松烷內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)特征在于含有兩個(gè)具有六個(gè)或七個(gè)手性中心的順式十氫萘片段，并通過(guò)在C10位叔醇和C3/C14位酮基之間的跨環(huán)橋連半縮酮折疊成擁擠的多環(huán)骨架；此外，該類天然產(chǎn)物具有潛在的生物活性，如(+)-Chatancin (3)是有效的血小板活化因子（PAF）拮抗劑，激發(fā)了G?ssinger、Deslongchamps、Maimone和Carreira等人對(duì)其進(jìn)行全合成研究。

 （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

1和3以及(-)-Pavidolide B (5)是由林文瀚課題組從Sinularia pavida中分離得到并鑒定的，其中，5對(duì)多種人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系具有高選擇性抑制活性。圓頂狀[6,5,5,7]四環(huán)體系，特別是全取代的環(huán)戊烷母核以及七個(gè)連續(xù)的手性中心，使其全合成充滿挑戰(zhàn)。2017年，楊震、龔建賢團(tuán)隊(duì)以乙烯基環(huán)丙烷的串聯(lián)自由基環(huán)化為關(guān)鍵步驟完成了5的不對(duì)稱全合成。盡管已經(jīng)提出了基于分子內(nèi)Michael/aldol反應(yīng)的5的生源途徑，但通過(guò)西松烷跨環(huán)Diels-Alder環(huán)加成構(gòu)建的Sarcophytin/Chatancin骨架中B/C環(huán)上的C5（10→11）Wagner-Meerwein重排可能是涉及5的另一種生源途徑。因此，有必要對(duì)這些西松烷內(nèi)酯的集群式合成進(jìn)行系統(tǒng)研究，以闡明其多環(huán)骨架之間的生源關(guān)系。近日，浙江大學(xué)丁寒鋒、林旭鋒課題組完成了(+)-Sarcophytin (1)、(+)-Chatancin (3)、(-)-3-Oxochatancin (4)和(-)-Pavidolide B (5)的全合成, 并對(duì)(-)-Isosarcophytin (2)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修正。

1-5的逆合成分析如下（Scheme 1）：作者認(rèn)為Sarcophytin家族成員1-4可由反式二醇6或7通過(guò)后期官能團(tuán)化（包括不飽和甲酯的構(gòu)建、C14位的氧化態(tài)調(diào)整和/或C1位的立體化學(xué)以及半縮醛化）合成。根據(jù)5的生源假說(shuō)，順式二醇8的頻哪醇重排是構(gòu)建這類天然產(chǎn)物的[6,5,7]三環(huán)碳骨架的重要手段。區(qū)別主要在C10位手性中心的二醇6-8可以由通用中間體9通過(guò)底物控制的Δ^9,10-烯烴的面選擇性水合來(lái)構(gòu)建，而9可以由雙環(huán)烯酮10和格氏試劑11通過(guò)Helquist環(huán)化合成。最后，10可以由易得的手性醇(-)-12和Rawal二烯13通過(guò)雙重Mukaiyama Michael加成/消除制備。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通用中間體9的構(gòu)建（Scheme 2）：作者以(-)-12為原料，經(jīng)苯甲?；玫?/span>14（95％）后，與Rawal二烯13在40 ℃進(jìn)行Mukaiyama-Michael加成得到15，為一對(duì)異構(gòu)體（d.r. 2.5:1），通過(guò)升高反應(yīng)溫度（70 ℃）顯著提高了非對(duì)映選擇性（>20:1）。將15用HF脫TBS后，進(jìn)行第二次Mukaiyama-Michael加成，然后消除得到順式-[6,6]雙環(huán)二酮10（84％），其C4位季碳的立體化學(xué)通過(guò)X-射線單晶衍射確證（Scheme 2）。用t-BuOK和碳酸二甲酯處理10經(jīng)由酯交換/Dieckmann縮合形成中間體16，引入內(nèi)酯得到17（75％）。烯醇17經(jīng)“一鍋法”Helquist環(huán)化[包括銅介導(dǎo)的立體選擇性Michael加成(11, CuBr·Me₂S, HMPA)和分子內(nèi)aldol反應(yīng)(aq. HCl)]得到四環(huán)中間體9（82％）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在構(gòu)建完[6,6,6]三環(huán)骨架后，作者將注意力轉(zhuǎn)向Sarcophytin家族成員1-4的全合成（Scheme 3）。利用NaBH(OAc)₃對(duì)9中烯酮進(jìn)行化學(xué)和非對(duì)映選擇性1,2-還原得到單一異構(gòu)體19（76%）。受C11位羥基的位阻影響，Δ^9,10-烯烴的水合有利于β-取向選擇性。經(jīng)過(guò)廣泛的條件篩選，作者采用Shenvi優(yōu)化的反應(yīng)條件[Mn(dpm)₃, Ph(i-PrO)SiH₂, O₂, THF]將19水合得到二醇6/8（d.r. 5.6:1，80％）的混合物。反式二醇6經(jīng)MsCl/DBU處理得到環(huán)氧化中間體20，然后經(jīng)歷內(nèi)酯和環(huán)氧開(kāi)環(huán)得到不飽和酯21/21'的混合物（1:1），再經(jīng)Dess-Martin氧化及后續(xù)自發(fā)半縮醛化得到(-)-3-Oxochatancin (4)及其C3區(qū)域異構(gòu)體C1-epi-1（5.2:1，95％），從而確定了其絕對(duì)構(gòu)型。在80 ℃下，用DBU處理4以82％的產(chǎn)率得到(+)-Sarcophytin (1)。此外，用RuCl₃·3H₂O、K₂S₂O₈和KOH原位生成的釕酸鉀(K₂RuO₄)處理21/21'經(jīng)直接氧化/差向異構(gòu)化/半縮醛化也可以得到1（68％）。

遺憾的是，未能實(shí)現(xiàn)1到(-)-Isosarcophytin (2)的轉(zhuǎn)化：1對(duì)熱（甲苯，180 ℃，封管）和堿性（DBU, 甲苯, 110 ℃或NaOMe, MeOH, 65 ℃）條件均呈惰性，而在酸性條件（如催化量p-TsOH·H₂O, PPTS, TMSOTf等）下迅速脫水得到22。上述結(jié)果促使作者重新鑒定了2的原始結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)合成樣品4與天然(-)-Isosarcophytin具有相同的NMR數(shù)據(jù)。因此，作者將(-)-Isosarcophytin的結(jié)構(gòu)修正為4。甲苯磺酰腙23經(jīng)NaBH₃CN/p-TsOH·H₂O處理脫除酮羰基得到24（75％）。隨后，24在Mn(dpm)₃-催化下水合得到反式二醇7及其C10差向異構(gòu)體（6.5:1，83％）的混合物。按照合成4的路線，將7進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為(+)-Chatancin (3)。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者和浙江大學(xué)洪鑫課題組合作，通過(guò)密度泛函理論（DFT）計(jì)算解釋了4和C1-epi-1以及1和C1-epi-4之間的熱力學(xué)平衡（Scheme 4），并且計(jì)算的熱力學(xué)能量證實(shí)了實(shí)驗(yàn)結(jié)果?？刂?/span>4和C1-epi-1之間平衡的關(guān)鍵因素是共軛酯的幾何形狀（Scheme 4a）。4的結(jié)構(gòu)具有優(yōu)勢(shì)的s-trans幾何結(jié)構(gòu)，而相同的片段在C1-epi-1中具有s-cis幾何結(jié)構(gòu)，這是由兩個(gè)羰基之間的空間排斥引起的。脫除酯基后將導(dǎo)致逆向熱力學(xué)偏向。對(duì)于C1-epi-4和1之間的平衡，由于橋碳原子和異丙基之間的空間排斥，導(dǎo)致C1-epi-4不穩(wěn)定（Scheme 4b）。

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(-)-Pavidolide B（5）的全合成（Scheme 5）：9經(jīng)Mukaiyama水合可以選擇性得到α-醇25（76％）。隨后，作者篩選了一系列還原劑如Zn(BH₄)₂、NaBH₄/Et₃B、L-Selectride、DIBAL-H和SmI₂用于C11位酮的區(qū)域和非對(duì)映選擇性還原，并且過(guò)度還原會(huì)產(chǎn)生三醇的異構(gòu)體混合物或僅得到反式二醇C11-epi-8（Scheme 5）。幸運(yùn)的是，作者發(fā)現(xiàn)用NaBH₄/Py處理25可以得到8為主要異構(gòu)體（78％），為后續(xù)頻哪醇重排奠定了基礎(chǔ)。然而，在各種Lewis酸條件下，甲磺酸鹽26均會(huì)發(fā)生分解，并且在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)aldol環(huán)化產(chǎn)生五環(huán)化合物27。令人高興的是，三氟甲磺酸酯26'不經(jīng)分離，在t-BuOK/t-BuOH存在下直接轉(zhuǎn)化成預(yù)期產(chǎn)物27'（69％）。在構(gòu)建出[6,5,7]三環(huán)母核骨架后，作者將注意力轉(zhuǎn)向內(nèi)酯關(guān)環(huán)、C14位立體化學(xué)反轉(zhuǎn)、C11位差向異構(gòu)化以及引入Δ^8,9-雙鍵。一方面，利用Mitsunobu反應(yīng)未能實(shí)現(xiàn)27'內(nèi)酯化；另一方面，由于C1位異丙基的空間位阻影響，利用其甲磺酸鹽進(jìn)行分子內(nèi)S_N2環(huán)化得到29的產(chǎn)率很低（<10％）。因此，作者不得不采取另一種策略。經(jīng)過(guò)詳盡的試驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)用亞化學(xué)計(jì)量的BF₃·Et₂O可以實(shí)現(xiàn)27'縮環(huán)得到[3,5,5,7]四環(huán)化合物28，然后用羧酸進(jìn)行分子內(nèi)親核加成導(dǎo)致環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)得到29（84％）。最后，利用Mukaiyama報(bào)道的脫氫方法，區(qū)域選擇性構(gòu)建出Δ^8,9-雙鍵，伴隨在C11位差向異構(gòu)化得到(-)-Pavidolide B（5，75％）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：丁寒鋒、林旭鋒課題組以易得的醇(-)-12為原料經(jīng)過(guò)8~10步反應(yīng)完成了四種西松烷型二萜類化合物：(+)-Sarcophytin、(+)-Chatancin、(-)-3-Oxochatancin和(-)-Pavidolide B的全合成，并對(duì)(-)-Isosarcophytin的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修正。其合成策略包括雙重Mukaiyama Michael加成/消除、Helquist環(huán)化、兩種底物控制的面選擇性水和以及頻哪醇重排等。此外，后期BF₃·Et₂O-介導(dǎo)的直接內(nèi)酯化也是其成功的關(guān)鍵。更重要的是，這些化合物的全合成揭示了兩種不同多環(huán)骨架之間可能的生源關(guān)系。

撰稿人：爽爽的朝陽(yáng)