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吡啶衍生物是許多藥物及生物活性分子中非常重要的結(jié)構(gòu)單元，是美國FDA批準(zhǔn)的藥物中包含最多的氮雜芳環(huán)，因此關(guān)于吡啶環(huán)系的構(gòu)筑和修飾具有十分重要的研究意義。目前報導(dǎo)的關(guān)于吡啶直接C-H鍵官能團(tuán)化的方法還僅限于獲得消旋的產(chǎn)物，關(guān)于對映選擇性C-H鍵活化的報導(dǎo)很少，而且均是在2-位。日本理化所侯召民等人發(fā)展了Sc-催化的吡啶6-位C-H鍵的烷基化，但是吡啶3-位或4-位的不對稱的C-H鍵活化還未曾有過報導(dǎo)。

5,6,7,8-四氫喹啉（THQ）及5,6,7,8-四氫異喹啉(THIQ)衍生物是藥物分子中非常常見的結(jié)構(gòu)。

Figure 1. 含有吡啶環(huán)的藥物分子及天然產(chǎn)物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

目前已經(jīng)發(fā)展了很多合成THQs及THIQs的方法，但是對映選擇性的獲取該類手性分子的方法幾乎沒有報道。目前獲取該類化合物的方式主要是通過吡啶類似物的氫化，但是對于高度穩(wěn)定的芳香體系的選擇性氫化是很難實現(xiàn)的。Kuwano等人能夠以82%的ee值合成5,6,7,8-THQs 及 -THIQs，這是目前報道的最高水平。本文作者開發(fā)了一種利用鎳催化劑催化與吡啶連接的烯烴來實現(xiàn)吡啶區(qū)域選擇性、立體選擇性的官能團(tuán)化，高效的合成了光學(xué)活性的THQs及THIQs (Scheme 1)。使用該體系，作者提出仍然需要面臨三個強大的挑戰(zhàn)：1.在Ni-催化的條件下，烯烴底物很容易發(fā)生異構(gòu)化，必須抑制這一過程的發(fā)生；2.烯烴及吡啶完全的位點控制十分困難；3. Ni-催化的C-H鍵的官能團(tuán)化目前鮮有報道，Ni對于配體及底物十分敏感，會極大的限制配體及底物范圍。

Scheme 1. 5,6,7,8-THQs及5,6,7,8-THIQs不對稱合成方法（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者之前發(fā)展了一些N-雜環(huán)卡賓配體（NHCs），如SIPE和ANIPE，并成功實現(xiàn)了首例Ni-催化的炔烴對醇的不對稱的烯基化反應(yīng)，作者將此體系應(yīng)用到吡啶的C-H鍵活化中去，來實現(xiàn)THQs及THIQs手性合成。

反應(yīng)條件優(yōu)化：作者受Nakao 及 Hiyama 等人在Ni-Al催化劑方面的工作以及Cramer及葉萌春等人在N-雜環(huán)不對稱C-H鍵活化方面工作的啟發(fā)，使用連有烯烴的吡啶1a作為模型底物，在Ni(cod)₂存在下，使用含Al的Lewis酸及手性配體。作者最開始使用常見的手性膦配體及NHC配體，無法得到目標(biāo)產(chǎn)物2a。使用配體L1并額外添加大位阻化合物MAD，可以以幾乎當(dāng)量的產(chǎn)率及72% ee值獲得2a (Table 1, entry 1)，而且沒有觀察到任何發(fā)生在吡啶2-位環(huán)化及烯烴移位的產(chǎn)物。作者推測主要是MAD通過Al-N配位，利用其大位阻屏蔽了2-位的反應(yīng)位點。關(guān)于烯烴，作者認(rèn)為與Ni配位的大位阻配體導(dǎo)致發(fā)生了反馬氏規(guī)則的芳?xì)浠?。作者嘗試使用更大位阻配體L2，L3，對映選擇性不斷提高(entries 2-3)。使用作者之前開發(fā)的SIPE類型的配體，對映選擇性明顯提高(entries 4-6)。使用不飽和的NHC L7配體，產(chǎn)率及對映選擇性均明顯下降(entry 7)。此外，作者嘗試了其它Lewis酸AlMe₃ 及 AlEt₃ 均沒有MAD效果好(entries 8-9)?？刂茖嶒炞C明Ni、MAD、NHCs對于該反應(yīng)均是至關(guān)重要的(entries 10-12)。

Table 1. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展：作者以與吡啶3-位相連的烯烴進(jìn)行底物拓展（Table 2），均可以以完全的區(qū)域選擇性，中等到優(yōu)秀的收率及非常好的立體選擇性獲5,6,7,8-THIQs。烯烴上取代基的立體效應(yīng)對于反應(yīng)的影響很小，2c-2f，2q均能以良好的收率及立體選擇性獲得。苯乙烯類型的底物無論苯環(huán)上連有供電子取代基（1a，1g，1i，1j，1k）還是弱吸電子取代基（1h），反應(yīng)均能很好進(jìn)行。如酰胺這種可以提供質(zhì)子的底物可以獲得很高的收率及極好的對映選擇性，但是酯類底物如1m產(chǎn)率很低而且會發(fā)生烯烴的異構(gòu)化。一些含有雜環(huán)的底物如1k，1n，1o，1x，1y均能兼容。除了1,1,二取代烯烴及苯乙烯類底物外，三取代烯烴（1v）及烯胺均能以較高的收率及極好的對映選擇性獲得產(chǎn)物。五元并環(huán)的吡啶依然能夠獲得（2w）。作者也嘗試了吡啶環(huán)含有取代基的底物，同樣能夠兼容（1r，1s）作者隨后以與吡啶2-位相連的烯烴進(jìn)行了底物拓展，無論是1,1二取代烯烴類的底物(3a-3f)，還是吡啶環(huán)上不同取代基的底物（3g，3h）均有良好的收率及立體選擇性。作者使用與吡啶4-位相連的烯烴作為底物（5a），反應(yīng)仍能順利進(jìn)行。最后作者以底物1c進(jìn)行克級規(guī)模反應(yīng)，可以以很高的產(chǎn)率及對映選擇性獲得產(chǎn)物2c。

Table 2. 底物拓展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

機理研究：首先，作者使用d-3a（96% D）作為底物進(jìn)行反應(yīng)，最終有92%D整合到烯烴的內(nèi)部位置（Scheme 2A）。動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE=2.5）表明C-H鍵斷裂可能是決速步。有趣的是，作者使用底物3a在正辛烯存在下進(jìn)行反應(yīng)，幾乎沒有目標(biāo)產(chǎn)物4a產(chǎn)生，而是獲得了吡啶對位C-H鍵烷基化產(chǎn)物7，這表明對位的C-H鍵氧化加成可能是可逆且很快的（Scheme 2C）。此外，作者使用兩種不同底物進(jìn)行競爭實驗，沒有發(fā)生同位素的亂置現(xiàn)象（Scheme 2D）。

 Scheme 2. 機理驗證試驗（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于以上實驗結(jié)果，作者推測了反應(yīng)的催化循環(huán)（Scheme 2E）：（1）首先，大位阻的MAD與吡啶的N配位，擠壓烯烴與Ni靠近發(fā)生配位；（2）隨后，Ni發(fā)生C-D鍵的氧化加成；（3）然后，反馬式的烯烴插入形成7元環(huán)；（4）最后，還原消除產(chǎn)生最終產(chǎn)物，催化劑再生。

Scheme 2E. 推測的可能的催化循環(huán)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：上海有機所施世良課題組發(fā)展了第一例吡啶的不對稱C-H鍵環(huán)化的方法，通過使用與吡啶相連的烯烴為底物，在Ni催化劑及手性NHC配體催化下，實現(xiàn)了吡啶3,4-位的C-H鍵的不對稱烷基化。該方法為5,6,7,8-THQs 及 5,6,7,8-THIQs類化合物的獲取提供了一種高效的方式，同時也拓展了Ni-NHC催化劑的應(yīng)用范圍。

撰稿人：超級瑪麗