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雙芳基軸手性化合物（特別是含氮雜芳烴的軸手性化合物）廣泛存在于具有生物活性和藥理活性的化合物中。因此，開發(fā)構(gòu)建雙芳基軸手性化合物的新方法一直是研究人員努力追求的目標(biāo)。其中，通過過渡金屬催化鄰位C-H鍵官能團(tuán)化構(gòu)建軸手性結(jié)構(gòu)的方法表現(xiàn)尤為突出，且該方法得到了廣泛的應(yīng)用。限制該方法的兩個(gè)主要原因是：1)競(jìng)爭(zhēng)背景反應(yīng)和C-H鍵活化所需的高溫易導(dǎo)致產(chǎn)物消旋；2)選擇合適的能同時(shí)控制反應(yīng)活性和立體選擇性的手性配體是極其困難的。因此，尋找合適的配體成為大家關(guān)注的重點(diǎn)。

2000年，Murai課題組報(bào)道了[Rh(coe)₂]₂和手性二茂鐵基絡(luò)合物[(R),(S)-PPFOMe]催化不對(duì)稱的雙芳基C-H鍵烷基化反應(yīng)。關(guān)于該催化體系的報(bào)道只有一例，且不對(duì)稱選擇性較低(Scheme 1a)。2014年，余金權(quán)課題組報(bào)道了Pd(OAc)₂和單保護(hù)的氨基酸共同催化C-H鍵發(fā)生碘化反應(yīng)構(gòu)建雙芳基軸手性骨架(Scheme 1a)。

受到余金權(quán)課題組工作的啟發(fā)，史炳鋒課題組報(bào)道了Pd(OAc)₂和叔亮氨酸共同催化雙芳基醛的C-H鍵官能團(tuán)化，構(gòu)建具有高不對(duì)稱選擇性的雙芳基軸手性骨架(Scheme 1b)。該課題的局限在于底物中一定要帶有醛基，這限制了軸手性喹啉衍生衍生物的合成。因此，作者又發(fā)展了Pd和螺環(huán)手性磷酸陰離子配體催化不對(duì)稱芳香族化合物發(fā)生C-H鍵烯烴化反應(yīng)合成雙芳基軸手性喹啉衍生化合物(Scheme 1c)。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

以聯(lián)芳基喹啉衍生物1a和丙烯酸酯1b作為模板底物，作者對(duì)該反應(yīng)條件進(jìn)行反復(fù)篩選，最終得到最佳條件是(Table 1)為：，10 mmol% Pd(OAc)₂和20 mmol%手性磷酸L1作為催化劑，1,4-二氧六環(huán)作為溶劑，在70 ℃條件下反應(yīng)24小時(shí), 以收率為90%、不對(duì)稱選擇性為96%獲得目標(biāo)產(chǎn)物。值得一提的是，之前報(bào)道過的催化體系都不太適合該反應(yīng)，均以低不對(duì)稱選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優(yōu)條件下，作者考察了該反應(yīng)的底物范圍(Table 2)。一系列不同取代的聯(lián)芳基喹啉衍生物均能很好的適應(yīng)反應(yīng)條件。2'-位取代基位阻越大，相應(yīng)的對(duì)映選擇性會(huì)有所提高。值得一提的是，帶有吸電子取代基的底物通常比帶給電子取代基的底物的反應(yīng)性低，但其對(duì)映選擇性不受電子效應(yīng)的影響。各種取代的丙烯酸酯也能很好的適應(yīng)反應(yīng)條件，可以得到收率和不對(duì)稱選擇性均較高的相應(yīng)產(chǎn)物。令人高興的是，各種取代的苯乙烯也具有良好的耐受性，得到相應(yīng)產(chǎn)物的收率和不對(duì)稱選擇性均較高。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

   為了更好的闡明反應(yīng)機(jī)制，作者又進(jìn)一步做了一些控制實(shí)驗(yàn)(eq 1)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，加入絡(luò)合物L1的KIE值為5.63,而不加絡(luò)合物L1的KIE值為4.93。這說明C-H鍵斷裂是限制該可逆反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。同時(shí)可以觀察到3a的ee值與L1呈線性關(guān)系，說明絡(luò)合物對(duì)不對(duì)稱選擇性起著至關(guān)重要的作用。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者做了密度泛函理論（DFT）計(jì)算，計(jì)算結(jié)果表明手性磷酸鹽作為緩沖離子對(duì)來穩(wěn)定Pd，醋酸鹽作為堿參與CMD型C-H鍵的活化。同時(shí)，通過計(jì)算闡明了生成S構(gòu)型產(chǎn)物的原因(Figure 2)。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

四氫喹啉衍生物廣泛存在于眾多生物活性天然產(chǎn)物和藥物中，所以作者緊接著對(duì)模板產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)，以98％的收率和96％的不對(duì)稱選擇性獲得手性四氫喹啉衍生物(eq 2)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：史炳鋒、林旭鋒團(tuán)隊(duì)報(bào)道了Pd(II)/STRIP催化體系催化芳香族化合物的不對(duì)稱C-H鍵烯烴化反應(yīng)，能以優(yōu)良的收率和不對(duì)稱選擇性得到雙芳基軸手性喹啉衍生物。該報(bào)道極大地豐富了不對(duì)稱C-H鍵烯烴化反應(yīng)的催化策略。

撰稿人：暖冬