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結(jié)核病(TB)是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種傳染病，是世界上主要的空氣傳播病原體之一。多重耐藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病的發(fā)展和傳播對全球公共衛(wèi)生造成了顯著威脅，因此，新的結(jié)核病化療藥物，特別是針對多重耐藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病的化療藥物，有著極大的社會需求。Rodriguez等人從加勒比海牛鞭草中分離出了Pseudopteroxazole (1)和Ileabethoxazole (2)兩種海洋苯并噁唑生物堿，1和2對結(jié)核分枝桿菌均有明顯的抗菌活性。它們在抗結(jié)核藥物開發(fā)上的潛力引起了有機(jī)合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。Corey等人用立體控制的陽離子環(huán)化過程實(shí)現(xiàn)了1的首例全合成和結(jié)構(gòu)修定；Harmata等人通過苯并噻嗪化學(xué)合成了1；羅佗平等人基于環(huán)己烯酮的不對稱共軛加成和立體選擇性Cope重排，開發(fā)了一種針對1和其他天然產(chǎn)物的多樣性和對映選擇性合成方法；Williams等人通過鐵介導(dǎo)的[2+2+1]碳環(huán)化實(shí)現(xiàn)了2的第一次全合成；李昂等人采用電環(huán)化/芳構(gòu)化策略，完成了1，2和seco-pseudopteroxazole的集群式的全合成。近日，西北大學(xué)化學(xué)院胡向東教授課題組提出了一種新的對映選擇性方法合成了1和2，相關(guān)成果發(fā)表在Angew上（DOI：10.1002/anie.201901651）。

圖1. 目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)及其逆合成分析（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在結(jié)構(gòu)上，1和2具有相同的A/B/D環(huán)系，在C2、C3和C4上具有相同的立體構(gòu)型，不同之處在于C1上的取代基和構(gòu)型以及C環(huán)的大小?？紤]到Carreira課題組開發(fā)的不對稱雙催化烯丙基化反應(yīng)有望可靠地引入醛6中的兩個起始的手性中心(C2和C3)，而且不對稱雙催化烯丙基化反應(yīng)通過銥和胺催化的不同組合，可以促進(jìn)四種立體異構(gòu)體的合成，具有優(yōu)良的對映選擇性和良好的非對映選擇性。因此，用該方法可以在1和2的C2和C3處得到非對映異構(gòu)體。C環(huán)的形成，挑戰(zhàn)是在1和2中的C1上構(gòu)造相反的手性中心。Corey等人開發(fā)的立體控制陽離子環(huán)化反應(yīng)是解決類似問題的有效方法。芳香環(huán)上具有不同電性的取代基可以通過不同的途徑誘導(dǎo)陽離子環(huán)化，在C1上生成立體化學(xué)相反的產(chǎn)物。在此，作者設(shè)想，中間體5的陽離子環(huán)化也可能實(shí)現(xiàn)立體控制，并在1和2中為C1上兩種相反的立體化學(xué)提供可靠的途徑。在此基礎(chǔ)上，采用分子內(nèi)傅克反應(yīng)生成環(huán)B。最后，C4羰基轉(zhuǎn)化成甲基并引入噁唑環(huán)，分別完成1和2的全合成。

已知醛9與乙烯基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)，得到烯丙醇7。和丙醛8反應(yīng)時，根據(jù)Carreira的不對稱雙催化烯丙基化反應(yīng)，將[Ir/(S)-10]和(S)-11結(jié)合，在6中引入兩種預(yù)期的立體化學(xué)。使用F2CHCO2H作為促進(jìn)劑，能以10:1的非對映選擇性和83%的產(chǎn)率得到6，并具有優(yōu)秀的對映選擇性（94％ee）。

圖2. 不對稱雙催化的烯丙基化反應(yīng)條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

醛6通過Wittig-Vedejs E-選擇性烯烴化得到13，在甲磺酸作用下，13能以優(yōu)秀的產(chǎn)率和非對映選擇性發(fā)生陽離子環(huán)化反應(yīng)得到14。值得注意的是，甲苯和DCM的共溶劑對非對映選擇性至關(guān)重要。14的硼氫化-氧化反應(yīng)得到醇15，產(chǎn)率72%，并經(jīng)X-射線晶體衍射，確證了14中C1、C2和C3上的相對構(gòu)型。在Hoveyda?Grubbs二代催化劑條件下，14和丙烯酸甲酯發(fā)生烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)，然后進(jìn)行Ni-催化的共軛還原，以優(yōu)秀的產(chǎn)率得到化合物17。17皂化后得到羧酸18，經(jīng)三氟乙酸酐處理，發(fā)生分子內(nèi)傅克反應(yīng)得到酮19。甲基鋰親核進(jìn)攻19的酮羰基并用Et3SiH/TFA脫羥基，得到化合物21。將21的兩個甲氧基保護(hù)脫除，隨后用Kerr的方法引入噁唑環(huán)，就完成了(+)-Pseudopteroxazole (1)的全合成，其具有與天然產(chǎn)物相同的光譜數(shù)據(jù)和物理性質(zhì)。

圖3. Pseudopteroxazole (1)的合成路線（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根據(jù)相同的策略，6和丙烯酸甲酯進(jìn)行烯烴交叉復(fù)分解，然后乙烯基溴化鎂親核加成，生成醇23和24，比例為1:2.5。據(jù)Felkin-Anh模型，主要產(chǎn)物應(yīng)為24。在BF3-Et2O條件下，24順利進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以約7：1的非對映異構(gòu)體比例得到25。值得注意的是，在相同的條件下，23的環(huán)化也能形成25及其非對映異構(gòu)體，比例為3:1。使用CuBr·Me2S/Red-Al對 α，β-不飽和酯25進(jìn)行共軛還原，以90%的產(chǎn)率得到26。26皂化后發(fā)生傅克反應(yīng)，得到酮27，構(gòu)建了環(huán)B。C4中的甲基通過相同的程序——甲基化和脫羥基得到，得到單一產(chǎn)物29。

圖4. Ileabethoxazole (2)的合成路線（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

繼續(xù)采用Kerr方法引入噁唑環(huán)，兩步產(chǎn)率44%，得到化合物30。30的末端雙鍵二羥基化，隨后氧化裂解形成醛31。31發(fā)生HWE反應(yīng)得到α，β-不飽和酯32，經(jīng)過量的甲基鋰處理后，最終合成了(+)-Ileabethoxazole (2)，其光譜數(shù)據(jù)和物理性質(zhì)與報(bào)道的一致。

圖5. 13和24的環(huán)化機(jī)理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

雖然1和2的對映選擇性全合成已經(jīng)完成，但13和24的陽離子環(huán)化在14和25的C1上引入相反的構(gòu)型，非常有趣，值得研究。為此，作者提出了如圖5所示的一種立體化學(xué)控制的機(jī)制。對于13的陽離子環(huán)化反應(yīng)，首先要通過甲磺酸的質(zhì)子化生成中間體5a。接下來的過程可能受到三個因素的影響，第一種是C3取代基與芳香環(huán)之間的A1’3-相互作用，它傾向于氫在過渡態(tài)I和II 中，C3上的氫和芳香環(huán)共平面的構(gòu)象。其次，根據(jù)Corey等人對這類陽離子環(huán)化的探索，在過渡態(tài)I和II中，宜采用螺五元環(huán)關(guān)環(huán)方式。第三，芳香環(huán)與異丁烯基之間的π-π相互作用將促進(jìn)過渡態(tài)I的形成，從而導(dǎo)致螺中間體33的生成。33的1，2-遷移生成14，因此，π-π相互作用在C1的立體選擇性中占主要地位。在24的環(huán)化反應(yīng)中，相同的A1’3-相互作用將傾向于在過渡態(tài)III和IV中，C3上的氫和芳香環(huán)共平面的構(gòu)象。芳環(huán)與過渡態(tài)乙烯基之間的π-π相互作用將通過并五元環(huán)模型促進(jìn)中間體34的生成，最終形成25。值得注意的是，24的環(huán)化比23具有更好的立體選擇性。這是因?yàn)榱u基在24中的離去會直接導(dǎo)致過渡態(tài)Ⅲ的形成，因?yàn)镃1的構(gòu)型允許芳香環(huán)從羥基的背面進(jìn)攻。在B3LYP/6-31g*水平上，用密度泛函理論(DFT)方法對該機(jī)理進(jìn)行了計(jì)算，結(jié)果表明，π-π相互作用對13和24環(huán)化的非對映選擇性起著重要作用。

總結(jié)：西北大學(xué)胡向東教授課題組完成了Pseudopteroxazole(1)和Ileabethoxazole (2)的不對稱全合成。整條路線簡潔高效，其關(guān)鍵步驟包括：通過Carreira的不對稱雙催化烯丙基化反應(yīng)，在中間體6中構(gòu)建了兩個起始手性中心；13和24的陽離子環(huán)化提供了一種有效的途徑，在1和2的C1上構(gòu)建了相反的構(gòu)型，這可能是通過π-π相互作用來控制陽離子環(huán)化的新版本。這條路線還具有立體選擇多樣性和結(jié)構(gòu)多樣性的特點(diǎn)，對系統(tǒng)研究該類天然產(chǎn)物的合成和生物活性具有重要意義。

撰稿人：詩路化語