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還原偶聯(lián)反應(yīng)近年來已成為構(gòu)筑C-C鍵的有力工具。該方法具有反應(yīng)步驟經(jīng)濟(jì)、官能團(tuán)兼容性好等特點(diǎn)，并且在化學(xué)選擇性上可以與傳統(tǒng)偶聯(lián)反應(yīng)形成良好的互補(bǔ)。然而，如何發(fā)展高對映選擇性的還原偶聯(lián)反應(yīng)至今仍是金屬催化領(lǐng)域研究的難點(diǎn)問題。目前，該方向的研究主要集中在發(fā)展以二級烷基親電試劑為手性前體的不對稱還原偶聯(lián)反應(yīng)上。烯烴與親電試劑的不對稱雙能團(tuán)化反應(yīng)可以通過一步構(gòu)筑多個(gè)化學(xué)鍵的方式來合成更為復(fù)雜的手性分子。然而由于復(fù)雜的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性等問題，該策略在不對稱領(lǐng)域的應(yīng)用鮮有報(bào)道。

近日，蘭州大學(xué)功能有機(jī)分子化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室舒興中教授課題組報(bào)道了非活性烯烴與兩分子親電試劑的對映選擇性芳化-烯基化反應(yīng)。反應(yīng)利用簡單的Pybox配體，以高化學(xué)、區(qū)域和對映選擇性實(shí)現(xiàn)了二氫苯并呋喃、二氫吲哚和茚等一系列重要結(jié)構(gòu)的合成。引入的烯基可以繼續(xù)衍生化，為進(jìn)一步增加分子的多樣性和復(fù)雜性提供了便利。此外，大部分反應(yīng)在使用等當(dāng)量親電試劑的情況下便能很好地控制化學(xué)選擇性。

圖1. 惰性烯烴立體選擇性的雙官能團(tuán)化環(huán)化反應(yīng)。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以烯烴1a與烯基三氟甲磺酸酯2a 的反應(yīng)作為模板底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選(圖2)。初步研究表明3a的選擇性受到許多副反應(yīng)的影響，例如Ar-I與三氟甲磺酸烯基酯的直接偶聯(lián)反應(yīng)，1a、2a或者環(huán)化中間體的質(zhì)子化和自偶聯(lián)反應(yīng)等。最終，作者以NiI₂作為催化劑，手性5-CF₃-Pyrox-^tBu(L1)作為配體，Mn作為還原劑，在DMF/THF(1:1)中室溫條件下反應(yīng)24 h，以77％的分離產(chǎn)率和98％ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。

 圖2. 條件優(yōu)化。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

有了最佳反應(yīng)條件，作者進(jìn)一步考察了烯基三氟甲磺酸酯的適用范圍(圖3)。從五元至八元環(huán)的環(huán)狀烯基三氟甲磺酸酯都可以有效地偶聯(lián)，得到的產(chǎn)物具有中等至良好的產(chǎn)率和97-99％ee值(3b-g)。含O、S、N等雜原子的環(huán)狀烯基三氟甲磺酸酯，茚基和3,4-二氫-1-萘基三氟甲磺酸酯的反應(yīng)均表現(xiàn)良好。1a與1-取代的烯基三氟甲磺酸酯的反應(yīng)得到具有中等至良好收率和高ee的產(chǎn)物。但是與2-取代的烯基三氟甲磺酸酯的反應(yīng)沒有得到產(chǎn)物(3r)。此外，1,2-二取代的三氟甲磺酸烯基酯以及全取代的烯基三氟甲磺酸酯均能順利地參與反應(yīng)，且立體構(gòu)型得以保持(3s)。該體系同樣也能與芳基鹵代物(2v)發(fā)生反應(yīng)，得到良好收率和高ee值的產(chǎn)物(3u)。

圖3. 烯基三氟甲磺酸酯的底物范圍。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者還考察了連有芳基碘的烯烴的底物范圍(圖4)。在芳環(huán)上有給電子、吸電子或空間位阻取代基的底物均能很好地兼容(3v-3ae)。此外，反應(yīng)可按比例放大至克級規(guī)模，以72％的收率，97％ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物(3z)。通過X-射線衍射分析確定3z的絕對構(gòu)型。在芳基碘的鄰位帶有取代基的底物反應(yīng)僅得到少量的產(chǎn)物3aa和3ad，其中大部分芳基碘化物被質(zhì)子化。相反，在芳基碘的對位或間位帶有取代基的底物反應(yīng)良好，可以中等產(chǎn)率和高對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物(3x，3ab，3ac，3ae)。作者還成功引入了具有光學(xué)活性2,3-二氫苯并呋喃片段，這一片段可用于CB2受體激動劑衍生物的合成。目前，單取代、1,2-二取代或者三取代的烯烴反應(yīng)還不可行(1s-1w)。這些底物的反應(yīng)通常得到芳基-烯基直接偶聯(lián)的產(chǎn)物。

圖4. 連有芳基碘的烯烴底物范圍。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者還研究了許多以N-或者C-為鏈接的烯烴底物與烯基三氟甲磺酸酯交叉偶聯(lián)的反應(yīng)(圖5)。在略微修改的標(biāo)準(zhǔn)條件下或適當(dāng)使用修飾的配體L8，不同底物的反應(yīng)可以達(dá)到優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性。

圖5. N-取代以及C-取代氧的烯烴底物的適用范圍。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

天然產(chǎn)物的后期修飾對獲取高活性生物分子非常重要的意義。作者還將該方法學(xué)應(yīng)用于許多活性大分子的后期修飾中，并以中等收率和高對映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物(圖6)。

 圖6. 在具有生物活性復(fù)雜分子合成中的應(yīng)用。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

據(jù)報(bào)道，烯基-OTf比Ar-I更容易與Pd(0)進(jìn)行氧化加成反應(yīng)。為了對反應(yīng)的機(jī)理有全面的認(rèn)識，確定反應(yīng)起始于烯基-OTf還是Ar-I的活化，作者進(jìn)行了許多對照實(shí)驗(yàn)。9與2a反應(yīng)沒有得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物，僅得到17％的烯基二聚體10，表明在該反應(yīng)條件下沒有發(fā)生惰性烯烴與烯基-Ni的分子間遷移插入反應(yīng)(圖7 a)。 在不存在Mn的情況下，1a和2a與Ni(0)(0.5當(dāng)量)的反應(yīng)得到二聚體11，產(chǎn)率為21％，而烯基-OTf未參與反應(yīng)(圖7 b)。 此外，1n與2e的反應(yīng)得到產(chǎn)物3ah和質(zhì)子化副產(chǎn)物13，兩者具有相同的對映選擇性(圖7 c)。這些結(jié)果表明反應(yīng)途徑可能包含Ni(0)與Ar-I先發(fā)生氧化加成反應(yīng)，之后進(jìn)行分子內(nèi)遷移插入以及與烯基-OTf的還原偶聯(lián)。因此作者提出下圖所示的催化循環(huán)。首先Ar-I與Ni(0)的氧化加成反應(yīng)可能得到中間體A，隨后經(jīng)歷對映選擇性的遷移插入過程得到物種B；用Mn還原B，然后與2a氧化加成及還原消除，得到交叉產(chǎn)物3a。

圖 7 機(jī)理研究。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：舒興中教授課題組發(fā)展了首例非活性烯烴的高對映選擇性芳基-烯基化反應(yīng)。反應(yīng)具有條件溫和、產(chǎn)率和對映選擇性好、底物適用范圍廣，官能團(tuán)兼容性性好等一系列優(yōu)點(diǎn)。這一方法還被成功運(yùn)用于肽，吲哚美辛和類固醇等活性大分子的后期修飾。

撰稿人：思