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過渡金屬催化烯烴的雙功能化已成為快速獲得有價值復雜分子的基本策略，電子無偏烯烴的區(qū)域選擇性是這一領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)?；瘜W家們?yōu)榱私鉀Q這個問題，設(shè)計了分子內(nèi)體系，或者在烯烴底物上引入配位基團。相比之下，完全由催化劑控制的三組分轉(zhuǎn)化仍未得到充分研究。

烯烴的烷基化硼化反應(yīng)在構(gòu)建C(sp³)-C(sp³)化學鍵的同時引入了硼基團，為后續(xù)的多樣化提供了巨大的機會，特別是在銅催化方面取得了重大進展(圖1a)。例如，Sawamura和Ito課題組分別使用分子內(nèi)策略，合成了具有張力的小環(huán)。Yoshida課題組利用苯乙烯和電子偏置烯烴研究了分子間的反應(yīng)。最近，傅堯課題組發(fā)展了在弱配位基團的協(xié)助下，未活化端烯的1，2-和2，1-烷基化硼化反應(yīng)(圖1b)。然而，在沒有配位基團的情況下，未活化烯烴的區(qū)域選擇性烷基化硼化仍然是一大挑戰(zhàn)。近日，武漢大學高等研究院陰國印課題組報道了無配位基團的鎳催化電子無偏末端烯烴的1,1-烷基化硼化反應(yīng)，以高效和高選擇性的方式得到二官能化產(chǎn)物（圖1c）。在非常溫和的條件下，可利用廉價硼試劑，從容易獲得的末端烯烴和芐基/烯丙基鹵化物合成有用的二級脂肪族硼酸酯。

 圖1. 過渡金屬催化的烯烴烷基化硼化反應(yīng)（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在銅催化的烷基化硼化反應(yīng)中，從烯烴遷移插入到Cu-B鍵和隨后的鍵形成中產(chǎn)生的瞬時烷基-Cu中間體主要受益于d¹⁰金屬難以進行β-H消除。由于一直致力于鎳催化的研究，特別是在鎳催化烯烴遷移芳基化硼化成功后（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4612-4616），陰國印課題組推測如果用鎳代替銅催化劑，快速的β-H消除和遷移插入將生成穩(wěn)定的R-CH(Bpin)Ni(II)物種，隨后與烷基親電試劑形成C(sp³)-C(sp³)鍵，將得到1，1-烷基化硼化產(chǎn)物。 

作者首先以端烯1a、芐溴2a和雙(頻哪醇)二硼(B₂pin₂，3)的三組分反應(yīng)為模型反應(yīng)，對反應(yīng)條件進行了考察。如圖2所示，許多在鎳催化中常用的配體都沒有或僅得到了痕量的目標產(chǎn)物4a。當采用不尋常的吡啶基酰胺L8時，1，1-烷基化硼化產(chǎn)物4a的收率為69%，進一步優(yōu)化能使產(chǎn)率提高到91%(L9)。L9和L10的對比表明，吡啶環(huán)氮原子鄰位的甲基取代基是非常重要的。用L9制備了一種友好、空氣穩(wěn)定的鎳配合物，也得到了類似的分離產(chǎn)率。

 圖2. 反應(yīng)條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

有了最佳反應(yīng)條件，作者對這種鎳催化反應(yīng)的底物范圍進行了考察。如圖3所示，含有多種官能團包括酯、醚、酮、酰胺、氰基、醇、對甲苯磺酸酯、環(huán)氧以及官能化的噻吩、吡咯和吲哚的未活化端烯，均能成功地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的芳基硼化產(chǎn)物，產(chǎn)率良好至優(yōu)秀，且具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性(rr>20：1)。以1-庚烯(4b)為原料，合成了1，1-烷基化硼化產(chǎn)物，表明區(qū)域選擇性受催化劑而不是配位基團的控制。6-溴己烯(4n)的反應(yīng)中，沒有生成環(huán)化產(chǎn)物。高烯丙基溴的雙鍵也能以良好的收率得到烷基化硼化產(chǎn)物(4e)，此外，含有多個雙鍵的底物中，與單取代烯烴(4s-4v)的選擇性反應(yīng)表明該反應(yīng)在不同類型的雙鍵間具有良好的化學選擇性。為了進一步證明該方法具有良好的相容性，作者還合成了具有生物活性的復雜分子(4w和4x)。值得注意的是，α，β-不飽和酮在鎳催化體系(4w)中也具有良好的耐受性。 

圖3. 底物擴展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步評估這些催化條件的普適性，作者對一系列取代的芐基溴化物進行了研究，富電子取代基和缺電子取代基對反應(yīng)活性影響不大。在這種溫和的鎳催化條件下，芳基氯、溴甚至碘化物都具有良好的耐受性，為進一步的交叉偶聯(lián)做好了準備。此外，雜環(huán)芐基溴化物和芐基氯化物也是適宜的底物(2m-2o)。烯丙基溴代物雖然比芐基鹵化物的活性稍低，但在相同的反應(yīng)條件下也能生成相應(yīng)的高烯丙基硼酸酯，具有優(yōu)異的1，1-區(qū)域選擇性(2p-2r)。但在這些反應(yīng)條件下，二級芐基溴代物(2s)和未活的化烷基溴化物(2t)不能得到產(chǎn)物。

除了脂肪族烯烴外，在標準條件下，各種芳基乙烯也可以進行烷基化硼化(圖4)，但在這些反應(yīng)中只分離出1，2-產(chǎn)物，和Yoshida的銅催化體系結(jié)果一致。這可能是由于芐基鎳中間體的穩(wěn)定性所致。

圖4. 乙烯基芳烴的反應(yīng)（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入了解該體系的區(qū)域選擇性，如圖5所示，作者對烯丙基苯和其他幾個烯丙基取代官能團進行了研究。烯丙基苯的反應(yīng)中，1，1-產(chǎn)物7仍占主導地位，其區(qū)域異構(gòu)比為6：1。作者進一步探討了酯、酰胺和氰基的α-位與硼的α-位之間形成鍵的能力，發(fā)現(xiàn)這三種反應(yīng)都以良好的選擇性得到了1，1-雙官能化產(chǎn)物。這表明良好的區(qū)域選擇性是由新的催化劑決定的。

 圖5. 區(qū)域選擇性的研究（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步探索1，1-烷基化硼化反應(yīng)的潛在范圍，作者還使用了氣體乙烯。如圖6a所示，在氣球壓力下，當催化劑負載量為1 mol%時，在10 mmol的范圍內(nèi)，能以61%的收率得到產(chǎn)物11。

最后，作者進行了一系列實驗來闡明這一轉(zhuǎn)化的機制。首先，用電子順磁共振(EPR)技術(shù)對反應(yīng)進行監(jiān)測時，未檢測到任何信號，表明催化劑的靜態(tài)為Ni(0)或Ni(Ⅱ)。在最佳反應(yīng)條件下，1，1-二硼化合物與2a反應(yīng)中未觀察到Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)產(chǎn)物，這排除了1，1-二硼化合物12作為該烷基化反應(yīng)的中間體的可能性。此外，作者還制備了一種末端氘標記的烯烴[d]-1a，并在反應(yīng)中進行了考察。產(chǎn)物([d]-4a)的產(chǎn)率為90%，D-原子遷移到β-位的產(chǎn)率為53%。此外，在1a的反應(yīng)中加入乙烯基硼酸酯13，對反應(yīng)效率沒有影響，也沒有檢測到氫烷基化產(chǎn)物(14)的形成。這表明，鎳遷移參與了這一轉(zhuǎn)化，在遷移過程中，鎳氫物種與中間產(chǎn)物不分離。據(jù)此，作者提出了1，2-鎳遷移的催化循環(huán)。如圖6e所示，該反應(yīng)是由Ni(II)物種(I)啟動的，它與B₂pin₂進行轉(zhuǎn)金屬化，生成Ni(II)-Bpin物種(II)。隨后烯烴遷移插入生成烷基鎳(II)中間體(III)。β-H消除得到鎳配合物IV，快速遷移插入后得到一個新的穩(wěn)定的烷基Ni(II)中間體(V)，它與活化的烷基鹵化物(2)反應(yīng)，產(chǎn)生1，1-雙功能化產(chǎn)物(4)。中間體V與烷基鹵化物的反應(yīng)可能涉及自由基鏈過程，但在此階段還不能排除另一種可能涉及雙鎳的轉(zhuǎn)金屬化的可能性。 

 圖6. 乙烯的反應(yīng)及機理研究（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：武漢大學高等研究院陰國印課題組采用一種不尋常的吡啶酰胺配體，開發(fā)了首例鎳催化烯烴的區(qū)域選擇性1，1-烷基化硼化反應(yīng)。在非常溫和的條件下，以易得的端烯、芐基或烯丙基鹵化物和B₂pin₂為原料，有效地合成了一系列二級烷基硼化合物。更重要的是，這種反應(yīng)表現(xiàn)出了極好的區(qū)域選擇性和廣泛的官能團相容性，這將大大促進烯烴的轉(zhuǎn)化和烷基硼化物的合成，在有機合成領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價值。

撰稿人：詩路化語