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吲哚骨架廣泛存在于生物活性結(jié)構(gòu)和藥物分子中，由于吲哚中吡咯側(cè)具有較高的親核性，化學(xué)家們已成功地在吲哚的C2或C3位實(shí)現(xiàn)了選擇性的C-H官能團(tuán)化。近年來，利用吲哚氮原子上的可脫除導(dǎo)向基團(tuán)(DG)，在C6或C7位引入官能團(tuán)的方法也得到了發(fā)展。而直接構(gòu)建C4位官能團(tuán)化的吲哚是一個(gè)尚未解決的問題，引起了人們的廣泛關(guān)注（圖1a）。

圖1. 4-氨基吲哚的合成方法及其生物活性（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

4-氨基吲哚是一種具有廣泛生物活性的分子骨架，其中4-哌嗪吲哚可作為G蛋白受體(GPCR)靶點(diǎn)的分子砌塊。GPCR靶標(biāo)已成為制藥業(yè)的一個(gè)重要研究熱點(diǎn)，在過去的10年中已經(jīng)推出了60多種新的GPCR藥物 (圖1b)。盡管具有4-氨基吲哚骨架的化合物普遍具有生物活性，但其合成方法較少。因此，開發(fā)一系列的C-H胺化反應(yīng)，從簡單的原料中一步構(gòu)建4-氨基吲哚骨架是非常有價(jià)值的。

2009年，M. Lautens等人使用降冰片二烯(NBD)，并通過逆Diels-alder策略成功地獲得了C2，C3-非取代的吲哚。當(dāng)鄰碘苯胺氮上的保護(hù)基為吸電子基時(shí)，反應(yīng)選擇性地向Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)添加鹵化烷烴時(shí)，仍然不能改變反應(yīng)方向。2000年，M. Lautens首次使用膦配體來拓寬Pd/NBE的化學(xué)兼容性，并建立了Catellani-Lautens反應(yīng)體系。2013年，董廣彬首次利用親電胺化試劑實(shí)現(xiàn)了鄰位胺化反應(yīng)，為設(shè)計(jì)和構(gòu)建4-氨基吲哚提供了有力的工具。2016年，余金權(quán)首次開發(fā)了一種吡啶衍生物作為引導(dǎo)基團(tuán)的間位C-H胺化反應(yīng)，可用于合成3-氟-5-嗎啉苯胺。在過去的20年中，M. Lautens等研究小組開發(fā)了一系列的分子內(nèi)Pd/NBE反應(yīng)來構(gòu)建各種雜環(huán)或非雜環(huán)骨架。然而，通過多米諾反應(yīng)一步構(gòu)建C4官能團(tuán)化吲哚骨架的研究至今未見報(bào)道。近日，蘭州大學(xué)梁永民教授課題組通過Catellani和逆Diels-Alder策略高效合成了C4-氨基吲哚，文章發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

圖2. 鄰碘苯胺的保護(hù)基研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者采用可脫除的叔丁氧基羰基(Boc)作為鄰碘苯胺的保護(hù)基，用降冰片二烯(NBD)代替降冰片烯(NBE)作為Catellani反應(yīng)的鄰位C-H胺化的暫時(shí)媒介，期望一步合成4-氨基吲哚骨架結(jié)構(gòu)。不幸的是，沒有檢測到想要的產(chǎn)物，發(fā)生了分子內(nèi)Buchwald偶聯(lián)，而沒有進(jìn)行逆Diels-Alder反應(yīng)。以未保護(hù)的鄰碘苯胺為底物，采用氣相色譜-質(zhì)譜(GCMS)技術(shù)，作者發(fā)現(xiàn)生成了少量的目標(biāo)產(chǎn)物。一些直接分子內(nèi)的Buchwald偶聯(lián)產(chǎn)物5ab可通過逆Diels-Alder反應(yīng)轉(zhuǎn)化為4ab。作者推測，氮原子上的給電子基團(tuán)可以使反應(yīng)朝著鄰位C-H胺基化方向反應(yīng)，并促進(jìn)逆Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行。因此，作者用N-甲基-鄰碘苯胺作為底物。令人驚喜的是，獲得了4-氨基吲哚產(chǎn)物3ac，產(chǎn)率為57％，幾乎所有的5ac都轉(zhuǎn)化為了4ac。隨后，作者進(jìn)一步研究了異丙基和叔丁基作為保護(hù)基，空間位阻對(duì)反應(yīng)方向的影響。當(dāng)使用叔丁基時(shí)，以87％的產(chǎn)率獲得了4-氨基吲哚3a，GCMS未檢測到其他副產(chǎn)物。此外，多取代芐基(1ae)作為保護(hù)基時(shí)也可以順利得到目標(biāo)產(chǎn)物。三苯基膦是該反應(yīng)最好的配體。

圖3. 底物范圍考察（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接著，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了考察，首先研究了鄰碘苯胺的底物范圍。具有鹵素（-F，Cl）和強(qiáng)吸電子基（-NO₂）的鄰碘苯胺與反應(yīng)體系相兼容，并能以優(yōu)異的收率得到所需的4-氨基吲哚產(chǎn)物（3b-3f）。值得一提的是，雜芳族底物3-碘吡啶-2-胺反應(yīng)平穩(wěn)，得到4-氨基-7-氮雜吲哚3g，收率79％。隨后，作者擴(kuò)大了鄰碘苯胺氮原子上的基團(tuán)范圍。具有大位阻的金剛烷3h、二氫茚3i、四氫萘3j和含有芳基烴4-苯基-2-丁基的3k都能以優(yōu)良的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。這些實(shí)例表明，通過該反應(yīng)可以合成一系列N-烷基取代的4-氨基吲哚。值得注意的是，吲哚與仲碳或叔碳的偶聯(lián)反應(yīng)目前是一個(gè)難題，該方法為合成這些吲哚衍生物提供了方便的途徑。

圖4. 親電胺化試劑的考察（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者繼續(xù)擴(kuò)大親電胺化試劑的范圍。不同取代基團(tuán)的哌啶、硫代嗎啉和Boc-保護(hù)的哌嗪衍生的胺化試劑均以優(yōu)異的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。非六環(huán)胺化試劑，例如氮雜環(huán)庚烷、吡咯烷、二甲胺和甲基芐基氨，也以優(yōu)良的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，而之前工作中這類親電胺化試劑作為底物的產(chǎn)率非常低。特別地，抗抑郁藥帕羅西汀的吲哚衍生物可以通過該方法直接得到（6q）。

為進(jìn)一步證明該方法的實(shí)用價(jià)值，作者擴(kuò)大了親電試劑的范圍。使用溴代烷基和芳基作為親電試劑，并重新優(yōu)化了反應(yīng)條件。當(dāng)使用N，N-二甲基甲酰胺代替甲苯作溶劑時(shí)，成功地得到4-烷基和芳基取代的吲哚。但該方法不能合成雜環(huán)吲哚衍生物。

圖5. 其它親電試劑的考察（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明該方法的工業(yè)化潛力，在4 mmol規(guī)模上進(jìn)行反應(yīng)，能以79%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。藥物化合物和天然產(chǎn)物通常含有未保護(hù)的N-H鍵，因此作者對(duì)4-氨基吲哚進(jìn)行了脫保護(hù)實(shí)驗(yàn)。當(dāng)氯化鋁作Lewis酸并且在DCM中55 ℃下反應(yīng)時(shí)，得到脫保護(hù)產(chǎn)物3ab，產(chǎn)率為76％。另外，作者還對(duì)吲哚3a進(jìn)行了碘化和Friedel-Crafts三氟乙酰化。最后，根據(jù)Catellani的工作，作者嘗試使用二苯乙炔和降冰片烯代替降冰片二烯，但是僅產(chǎn)生了痕量的所需產(chǎn)物10。這可能是由于脫降冰片烯過程速率遠(yuǎn)低于分子內(nèi)Buchwald偶聯(lián)（圖6）。

在GPCR靶標(biāo)的分子砌塊4-哌嗪吲哚的合成中進(jìn)一步證明了該方法的實(shí)用性，作者還利用它進(jìn)一步合成了用于治療胰腺導(dǎo)管腺癌的GOT1抑制劑。以前的方法非常不經(jīng)濟(jì)且對(duì)環(huán)境不友好，合成4-哌嗪吲哚需要3-5步且產(chǎn)率極低。通過新策略，作者通過一步三組分串聯(lián)反應(yīng)和簡單的脫保護(hù)過程合成了4-哌嗪基吲哚。然后，在三乙胺存在下，將4-哌嗪吲哚和4-氯苯基異氰酸酯攪拌30分鐘，得到GOT1抑制劑，收率46％。

圖6. 產(chǎn)物的衍生化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

圖7. 在藥物合成中的應(yīng)用（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者還通過DFT計(jì)算研究了帶有不同保護(hù)基（Boc，t-Bu）的鄰碘苯胺的反應(yīng)機(jī)理。在整個(gè)機(jī)理研究中考慮了Cs₂CO₃的作用。在C-H活化之前，對(duì)于t-Bu中間體A，脫去CsI釋放3.2 kcal/mol能量，形成B1；對(duì)于Boc中間體F，脫去CsI釋放2.4 kcal/mol能量，形成G1。對(duì)于C-H活化過程，能壘分別為25.3和24.5 kcal/mol?？梢孕D(zhuǎn)中間體B1和G1的苯環(huán)以獲得中間體B2和G2。值得注意的是，由于叔丁基的大位阻，B2的能量比B1的能量大0.6 kcal/mol。這是當(dāng)保護(hù)基為叔丁基時(shí)反應(yīng)向鄰位C-H活化方向進(jìn)行的原因之一。

圖8. C-H活化和Buchwald偶聯(lián)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者研究了分子內(nèi)C(sp³)-N Buchwald偶聯(lián)的機(jī)理。對(duì)于中間體B2，碳酸根中的氧與叔丁基中的氫之間的距離為2.35 ?。因此，碳酸根和叔丁基之間的空間位阻阻止了Pd直接被氮原子進(jìn)攻。根據(jù)碳酸根和胺之間的氫鍵以及Buchwald配體和鈀的配位模式，作者推測苯與鈀的配位可能導(dǎo)致碳酸根的羰基離去。結(jié)果是，碳酸鹽可以通過16.1 kcal/mol的能壘從胺中除去質(zhì)子，苯環(huán)可以與鈀配位形成中間體D。然后發(fā)生1,3-Pd遷移獲得中間體E。鄰位胺化后，Buchwald偶聯(lián)過程的能壘明顯減小。

圖9. DFT計(jì)算的吉布斯自由能圖（叔丁基）（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

圖10. 鄰位胺化后的吉布斯自由能圖（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

當(dāng)保護(hù)基是Boc時(shí)，作者以相同的方式計(jì)算。但是沒有形成類似于中間體D的去芳構(gòu)化中間體。相反，直接形成中間體I。這可能是由于Boc和碳酸根之間的空間位阻很小。因此，作者推測這個(gè)過程是一個(gè)協(xié)同的金屬化過程，然后找到了TS5。

圖11. DFT計(jì)算的吉布斯自由能圖（Boc）（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

簡而言之，當(dāng)保護(hù)基是叔丁基時(shí)，Buchwald偶聯(lián)的能壘比C-H活化的能壘大0.9 kcal/mol。當(dāng)保護(hù)基是Boc時(shí)，Buchwald偶聯(lián)的能量比C-H活化的能量低7.6 kcal/mol。計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

總結(jié)：通過Catellani和逆Diels-Alder策略，從鄰碘苯胺、N-苯甲酰氧基胺和降冰片二烯出發(fā)，經(jīng)三組分交叉偶聯(lián)合成了高度官能化的4-氨基吲哚?；?/span>DFT計(jì)算，該反應(yīng)的分子內(nèi)Buchwald偶聯(lián)經(jīng)歷了去芳構(gòu)化和1,3-鈀遷移過程。反應(yīng)條件溫和、底物適用性廣泛，還可以用于4-哌嗪基吲哚和GOT1抑制劑的合成。該方法在吲哚類生物堿和含4-氨基吲哚的藥物分子合成中具有重要應(yīng)用價(jià)值。該研究得到國家自然科學(xué)基金的大力支持，相關(guān)成果發(fā)表在Journal of the American Chemical Society 上。蘭州大學(xué)的張博生博士和香港中文大學(xué)的李宇科博士是該論文的共同第一作者，梁永民教授為本文的通訊作者。

撰稿人：詩路化語