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手性鹵化物作為一種多功能合成前體，被廣泛用于藥物分子、生物活性分子、材料及清潔能源的合成。因此，如何高效及高對(duì)映選擇性合成手性鹵化物一直是有機(jī)化學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。Lautens等人提出了一種原子經(jīng)濟(jì)性策略(鈀催化的碳碘化反應(yīng))，通過多米諾序列構(gòu)造含烷基碘的2，3-二氫苯并呋喃，包括芳基碘的氧化加成、烯烴插入和從鈀(Ⅱ)中間體(1a)中還原消除C(sp³)-I。決速步還原消除需要一個(gè)特別大位阻的和富電子的膦配體，如QPhos或P(^tBu)₃通過限制四配位中間體的形成來促進(jìn)C(sp³)-I還原消除。童曉峰課題組利用過量的富電子雙膦配體DPPF，實(shí)現(xiàn)了Pd(0)催化(Z)-1-碘-1，6-二烯的碳碘化反應(yīng)。Ni-催化的分子內(nèi)碳碘化反應(yīng)也能生成有價(jià)值的鹵代3，3-二取代雜環(huán)，并具有中等的對(duì)映選擇性反應(yīng)。盡管在外消旋或非選擇性合成方面取得了很大進(jìn)展，但過渡金屬特別是鈀催化的高效率不對(duì)稱碳碘化反應(yīng)的發(fā)展仍然極具挑戰(zhàn)性，如Lautens所說，除了對(duì)映選擇性外，已知的促進(jìn)關(guān)鍵還原消除的配體很少。（Scheme 1b）。因此，尋求簡便、高效及高對(duì)映選擇性的過渡金屬催化的碳碘化反應(yīng)是非常重要的。

近日，復(fù)旦大學(xué)張俊良教授和李志銘副教授課題組報(bào)道了鈀/XuPhos催化芳基碘化物衍生的烯丙基醚/胺的對(duì)映選擇性碳碘化的新策略（Scheme 1c）。該策略不僅不需要大位阻膦配體，而且能以更簡便高效的方法得到高立體選擇性的手性鹵化物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1a為反應(yīng)底物、Pd₂(dab)₃?CHCl₃為預(yù)催化劑，N-Me-Xu3為手性配體、K₂CO₃為添加劑和ⁱPr₂O為溶劑進(jìn)行了預(yù)實(shí)驗(yàn)，反應(yīng)以80％的產(chǎn)率和95.5:4.5 的er值得到2a（Table 1，entry 1）。然后，作者使用帶有小位阻Ar基團(tuán)（Ar = Ph）的手性配體N-Me-Xu1，不含甲基保護(hù)基的Xu3（R'=H）和具有芳基膦基團(tuán)的M1（R=Ph），發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)率低且沒有對(duì)映選擇性，表明該反應(yīng)對(duì)配體結(jié)構(gòu)非常敏感（Table 1，entries 2-8）。在不存在K₂CO₃的情況下，反應(yīng)不能完全轉(zhuǎn)化，表明堿可加速還原消除（entry 9）。因此，對(duì)條件的任何改變都會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)量和er值降低。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳條件下，作者考察了鄰碘苯酚衍生的烯丙基醚底物的范圍（Scheme 2）。結(jié)果顯示，將烯烴的甲基改為乙基，能以61％的產(chǎn)率得到手性產(chǎn)物2b，但是使用一系列的外消配體都無法實(shí)現(xiàn)外消產(chǎn)物的合成。為了檢測(cè)產(chǎn)物的er值，作者還制備了與N-Me-Xu3具有相反構(gòu)型的ent-N-Me-Xu3。結(jié)果顯示，無論帶有直鏈、支鏈烷基（2b-2j），還是酯基（1k），鹵化物（1l，1m），醚（1n，1o）的底物在該條件下均能耐受。此外，衍生自各種N-雜環(huán)的底物如吡咯烷-2,5-二酮，氮雜環(huán)庚烷-2-酮等底物在該條件下均能以良好的產(chǎn)率和er值得到相應(yīng)的產(chǎn)物（2p-2v）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

然后，作者研究了苯環(huán)取代基對(duì)反應(yīng)的影響（Scheme 3）。結(jié)果表明，C4-和C5-位帶有給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)在該條件下均耐受，能以中等到良好的的產(chǎn)率及優(yōu)異的er值得到產(chǎn)物4a-4f。4d還可以實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模制備。此外，色烷4g也可在該條件下以優(yōu)良的產(chǎn)率和er值制備得到。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者考察了鄰碘苯胺衍生的烯丙基胺底物的范圍（Scheme 4）。在研究了氮保護(hù)基后，發(fā)現(xiàn)用叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)基時(shí)，反應(yīng)以高產(chǎn)率和er值得到所需的二氫吲哚產(chǎn)物6a-6i。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算，由SMD（ⁱPr₂O）B3LYP/組合基組計(jì)算得出自由能曲線（Figure 2）。黑線表示芳基碘的一般氧化加成過程，而藍(lán)線和紅線分別對(duì)應(yīng)于R-和S-2a的烯烴插入（B至D）和C-I還原消除過程（D至E）。在R-2a的情況下，后兩個(gè)過程的活化自由能分別為30.9和26.2 kcal/mol。因此，整個(gè)催化循環(huán)的決速步驟是烯烴插入，而不是還原消除。對(duì)于兩種對(duì)映體，烯烴插入步驟的兩個(gè)活化能壘之間的差異高達(dá)4.8 kcal/mol，保證了反應(yīng)的高對(duì)映選擇性，因?yàn)樵谠摬襟E中產(chǎn)生了手性中心。另外，Lautens和Houk的研究以(^tBu)₃P作為配體，且還原消除過程是決速步驟。而與(^tBu)₃P相比，N-Me-Xu3具有不止一個(gè)配位點(diǎn)如S、O、P、N原子。計(jì)算結(jié)果表明，在反應(yīng)過程中，幾乎所有的中間體都保持四配位。在烯烴插入和還原消除過程中，從配體中除去Pd和1a片段，使得還原消除難以進(jìn)行并表明了配體N-Me-Xu3對(duì)還原消除的重要性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：復(fù)旦大學(xué)張俊良教授和李志銘副教授課題組報(bào)道了Pd/XuPhos催化芳基碘化物衍生的烯丙基醚/胺的對(duì)映選擇性碳碘化的新策略（Scheme 1c）。該策略不僅不需要大位阻膦配體，而且能以更簡便高效的方法得到高立體選擇性的手性鹵化物。這對(duì)于其他鈀催化的不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng)的研究具有重要意義。

張俊良教授介紹：http://www.chemistry.fudan.edu.cn/Data/View/2993

撰稿人：Effie小迷弟