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過渡金屬催化的不對稱芳基-烷基交叉偶聯(lián)反應(yīng)受到化學(xué)家們的極大關(guān)注，且已經(jīng)取得了不錯的進(jìn)展，但其催化劑用量較高，因此開發(fā)實用、有效的不對稱芳基-烷基交叉偶聯(lián)反應(yīng)顯得尤為重要。簡單易得的α-鹵代羰基化合物與芳基金屬試劑的不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)是制備手性α-芳基羰基化合物最強(qiáng)有力的方法之一。Fu課題組、鐘江春和邊慶花團(tuán)隊以及Nakamura課題組已成功應(yīng)用手性Ni，Co和Fe等過渡金屬催化該類不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)，但其催化劑用量普遍> 5mol％(Scheme 1a)。若將上述催化劑換成低催化劑用量的Pd催化似乎是個不很好地解決辦法。到目前為止，已有關(guān)于低催化劑用量的Pd催化α-溴代酯和苯硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)的報道，但其主產(chǎn)物為苯硼酸發(fā)生自身偶聯(lián)反應(yīng)生成的還原酯和聯(lián)苯(Scheme 1b)。在上述背景研究的基礎(chǔ)上，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所湯文軍團(tuán)隊報道了第一例Pd催化α-溴代酰胺化合物與芳基硼酸的不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)，能以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性得到一系列手性α-芳基酰胺化合物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Pd催化α-鹵代羰基化合物與芳基硼酸的交叉偶聯(lián)反應(yīng)一直難以實現(xiàn)的主要原因是：Pd(0)中間體A促使α-鹵代羰基化合物1發(fā)生氧化加成反應(yīng)生成O-烯醇化物或C-烯醇化物B。B與芳基硼酸2發(fā)生過渡金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)會生成Pd(II)中間體C。C一般不會直接發(fā)生還原消除反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物3，而會與芳基硼酸進(jìn)行第二次過渡金屬轉(zhuǎn)移過程生成4和Pd(II)中間體D。緊接著，D發(fā)生還原消除反應(yīng)生成5(Scheme 2)。為了得到理想的偶聯(lián)產(chǎn)物3，作者猜想應(yīng)用空間位阻較大的磷配體可以有效地抑制C的第二次金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，從而實現(xiàn)Pd催化α-溴羰基化合物的不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

以N-二苯甲基-2-溴丙酰胺1a和4-甲氧基苯硼酸2a為模板底物，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行反復(fù)篩選，確定最優(yōu)條件為(Table 1)：N-二鄰甲氧基苯甲基-2-溴丙酰胺1e和4-甲氧基苯硼酸2a為模板底物，1 mol% Pd(OAc)2和1.2 mol %L11為催化劑，2.0 equiv KF為堿，甲苯為溶劑，在60oC條件下反應(yīng)48 h，能以77%的收率和91%的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對該不對稱偶聯(lián)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察(Table 2)。對位給電子以及間位取代的α-芳基硼酸具有較好的耐受性，能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。而鄰位取代的α-芳基硼酸則表現(xiàn)出較低的對映選擇性。各種3,4-二取代的芳基硼酸也能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以良好的收率和良好至優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。但2-F,4-OMe-二取代芳基硼酸則只能以62％的收率和75％的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。萘硼酸、蒽硼酸以及雜芳基取代的硼酸也具有良好的耐受性，能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。同時，各種α-溴代酰胺化合物均具有良好的耐受性，能以中等的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物，且影響其收率的主要原因是反應(yīng)過程中伴隨著β-H消除反應(yīng)的副產(chǎn)物的生成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

外消旋α-溴代甲酰胺化合物能發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，說明該交叉偶聯(lián)反應(yīng)為動力學(xué)拆分過程。為了進(jìn)一步了解催化劑和絡(luò)合物L11在該反應(yīng)中所起的作用，作者進(jìn)行了一系列對照實驗(Scheme 3)。首先，作者分別制備了純的(S)-1e和(R)-1e分別在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)：(S)-1e和(R)-1e均轉(zhuǎn)化為相同構(gòu)型的產(chǎn)物3e，但3e的對映選擇性不同且(R)-1e的轉(zhuǎn)化率高于(S)-1e的轉(zhuǎn)化率(equations 1&2)。若將手性L11換成消旋的，其它條件保持不變，(R)-1e可以50%的轉(zhuǎn)化率和52％的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物(equations 3)。當(dāng)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到80％時終止反應(yīng)，可以91％對映選擇性分離出產(chǎn)物3e，同時以33％ee的對映選擇性回收1e(equations 4)。標(biāo)準(zhǔn)條件下，不加入Pd催化劑，該反應(yīng)不能得到目標(biāo)產(chǎn)物(equations 5)。這些對照實驗說明Pd催化劑決定反應(yīng)能否發(fā)生，而手性配體決定產(chǎn)物的構(gòu)型。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者提出了Pd(II)絡(luò)合物在還原消除過程中的立體化學(xué)模型（Figure 1）?；谧髡咧暗膱蟮酪约翱臻g位阻的影響，異構(gòu)體A和B是還原消除過程最主要的中間體。其中，異構(gòu)體B主要與還原消除或過渡金屬轉(zhuǎn)移過程相關(guān)，而異構(gòu)體A則與偶聯(lián)產(chǎn)物的生成以及產(chǎn)物的立體選擇性相關(guān)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了證明該反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進(jìn)行了一系列衍生反應(yīng)合成各種治療性藥物(Scheme 4)。α-溴代羧酸6與NH2 CH(2-MeOPh)2在DCC和HOSu條件下可轉(zhuǎn)化為酰胺8。8與2a可在Pd(OAc)2和L11催化作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成9。9在TFA作用下脫掉R’保護(hù)基，緊接著，LiAlH4還原可得到伯胺10。10可在Ni催化作用下發(fā)生分子內(nèi)C-N鍵偶聯(lián)反應(yīng)，能以80％的收率得到治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物11。同時，3k和3y在酸性高溫條件下能良好的收率轉(zhuǎn)化為非甾體類抗炎藥布洛芬12和鎮(zhèn)痛藥萘普生13。為了證明該反應(yīng)的實用性，作者又進(jìn)行了克級反應(yīng)，能以52％的收率和89％的對映選擇性得到產(chǎn)物3r。3r在酸性高溫條件下能轉(zhuǎn)化為(R)-氟比洛芬15。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所湯文軍團(tuán)隊報道了第一例Pd催化α-溴代酰胺化合物與芳基硼酸的不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)，能以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性得到一系列手性α-芳基酰胺化合物。作者使用空間位阻較大的P，P = O配體可以有效地抑制第二次金屬轉(zhuǎn)移過程，成功的實現(xiàn)了Pd催化α-溴羰基化合物的不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)體系的催化劑用量低，且通過簡單的衍生反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為布洛芬，萘普生，氟比洛芬等抗炎藥物。

撰稿人：暖冬