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綠色化學(xué)12條原則

“綠色發(fā)展”涉及諸多行業(yè)，綠色化學(xué)就是領(lǐng)域之一。綠色化學(xué)也被稱為環(huán)境友好化學(xué)或可持續(xù)化學(xué)，目前廣為接受的定義是由化學(xué)家Paul Anastas和John C. Warner共同提出的，將能減少或避免應(yīng)用和產(chǎn)生有害物質(zhì)的化學(xué)產(chǎn)品與工藝設(shè)計(jì)稱為綠色化學(xué)。兩位科學(xué)家還開創(chuàng)性提出如今被奉為圭臬的綠色化學(xué)12條原則（圖1），這些原則為評判一個合成路線、一個生產(chǎn)過程和一個化合物是不是“綠色的”提供了評判依據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)。

圖1. 綠色化學(xué)12條原則

符合綠色化學(xué)12條原則的經(jīng)典案例是2005年的諾貝爾化學(xué)獎（圖2）。來自法國和美國的三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種烯烴復(fù)分解（olefin metathesis）的催化反應(yīng)過程，即兩個烯烴在催化劑作用下生成兩個新的烯烴，被視為一種新穎、有效的形成碳碳雙鍵骨架的新方法。該反應(yīng)由于更有效、簡單易行且對環(huán)境更有利而成為化工行業(yè)，尤其是制藥業(yè)與材料工業(yè)中的常用手段，對環(huán)境和社會意義重大。

圖2. 2005年諾獎化學(xué)獎三位得主

綠色制藥技術(shù)

綠色化學(xué)在制藥領(lǐng)域同樣舉重若輕，大有可為。通過應(yīng)用以環(huán)保為目的、降低三廢生成物排放的先進(jìn)手段，能大幅提高制藥行業(yè)現(xiàn)代化水平，同時實(shí)現(xiàn)環(huán)境可持續(xù)發(fā)展。

1.催化技術(shù)

催化是自然界中普遍存在的重要現(xiàn)象，應(yīng)用催化劑能改變化學(xué)反應(yīng)速率，幾乎遍及所有化學(xué)反應(yīng)，數(shù)據(jù)顯示大約90%的化工產(chǎn)品都是借助催化過程生產(chǎn)的。除了傳統(tǒng)催化劑外，生物催化越發(fā)受到制藥企業(yè)關(guān)注，或?qū)⒊蔀樘娲^渡金屬催化劑的首選技術(shù)。比如GSK和Merck都在利用生物催化技術(shù)大規(guī)模生產(chǎn)公斤級的藥物制劑，應(yīng)用于從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床階段乃至最終上市的整個藥物開發(fā)過程中。而且利用酶技術(shù)能快速合成傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)不易制造的復(fù)雜藥物分子，這為藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段提供更多候選藥物。

2.連續(xù)反應(yīng)技術(shù)

連續(xù)反應(yīng)技術(shù)經(jīng)過幾年發(fā)展，已從小眾的學(xué)術(shù)應(yīng)用研究轉(zhuǎn)化為公認(rèn)的工業(yè)技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)是安全、高效、高質(zhì)與成本較低。連續(xù)反應(yīng)技術(shù)可根據(jù)具體反應(yīng)過程和目標(biāo)靈活調(diào)整，既能適應(yīng)小試規(guī)模下的反應(yīng)，也可以滿足大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。據(jù)Green Chemistry的一篇綜述顯示，近50家歐洲藥企選擇連續(xù)反應(yīng)技術(shù)的主要原因就是該技術(shù)具有安全性高、環(huán)境友好和產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)的優(yōu)勢。

3.有機(jī)電合成與光化學(xué)合成

通過電化學(xué)方法合成有機(jī)物稱為有機(jī)電合成，其在有機(jī)物化工生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。實(shí)際上，有機(jī)電合成已經(jīng)歷了170余年漫長歷史，因此被稱為“古老的方法、嶄新的技術(shù)”。電合成的本質(zhì)是基于電解來合成有機(jī)化合物，反應(yīng)通過電極上的電子得失來完成，具有能源清潔、綠色環(huán)保的特點(diǎn)。有異曲同工之妙的是有機(jī)光化學(xué)合成技術(shù)，基本原理是反應(yīng)物分子吸收光能由基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，成為活化分子，然后引發(fā)化學(xué)反應(yīng)，也是合成化學(xué)領(lǐng)域中最為活躍和蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域之一，同樣具有潔凈、節(jié)能、反應(yīng)類型多樣等優(yōu)點(diǎn)。

除了上述技術(shù)外，現(xiàn)代綠色制藥技術(shù)還有能控制化學(xué)反應(yīng)，提升制藥精準(zhǔn)性的磁化學(xué)技術(shù)；提升化學(xué)反應(yīng)速率及效率，提高藥品產(chǎn)量的微波技術(shù)；以及超臨界流體技術(shù)（SCF），能替代具有較高毒性的有機(jī)溶劑起到介質(zhì)的作用，因此也有較高應(yīng)用價值。

綠色制藥應(yīng)用實(shí)例

制藥工業(yè)中半合成氨芐青霉素和阿莫西林就是很好的應(yīng)用新酶反應(yīng)的例子。

傳統(tǒng)合成中，首先將青霉素G（R = H）中的活性氫被甲硅烷基置換保護(hù)，然后在-40℃下與五氯化磷反應(yīng)形成氯亞胺酸酯（1），隨后水解得到所需的半合成青霉素的重要原料6-APA（圖3）。

圖3. 6-APA傳統(tǒng)合成途徑

但目前該合成已經(jīng)在很大程度上被青霉素G酰基轉(zhuǎn)移酶的新酶促反應(yīng)所取代，該合成能在略高于室溫的水中發(fā)生，并且不需要甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有超過10,000公噸的6-APA是通過更環(huán)保的酶促工藝制造的，由此成為綠色化學(xué)的代表性案例。

另一個催化反應(yīng)案例是Merck在西他列汀（sitagliptin）的生產(chǎn)中，改進(jìn)工藝形成第三代生物催化轉(zhuǎn)氨酶工藝。相比二代技術(shù)，更符合安全、原子經(jīng)濟(jì)、防止廢物產(chǎn)生和節(jié)省能源的綠色制造理念。首先，避免了有毒金屬銠的使用，其次取消了高壓、高溫氫化的需求，并將其替換為在常溫常壓下運(yùn)行的工藝，這使得生產(chǎn)過程更安全、能耗更低，成本更低。值得一提的是，生物催化轉(zhuǎn)氨酶往往是經(jīng)過生物技術(shù)“進(jìn)化”和改造后的工程酶，能定向合成滿足純度需求的產(chǎn)品，而過渡金屬催化劑通常不具有這種高度定制性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球制藥公司研發(fā)管線中的25%~75%藥品應(yīng)用了生物催化技術(shù)。

Roche在合成吡啶并咪唑類藥物時同樣考慮了綠色化學(xué)原則。原始合成路線中涉及3-氨基戊烷-1,5-二醇，該氨基二醇中間體是高度水溶性的，難以從含水反應(yīng)混合物中分離并且萃取需要大量二氯甲烷。通過精簡與改進(jìn)工藝，Roche以容易獲得且更廉價的化合物作為反應(yīng)起始物，使用更易回收和再循環(huán)的單一溶劑，最后在非水條件下使用酸性樹脂純化3-氨基戊烷-1,5-二醇，產(chǎn)物最終的總收率為89％，API純度為99.5％。

綠色化學(xué)制藥技術(shù)關(guān)系到經(jīng)濟(jì)效益、社會效益和環(huán)境效益，對生態(tài)可持續(xù)發(fā)展和提升生活質(zhì)量具有重要意義。呼吁全球制藥企業(yè)不斷開拓創(chuàng)新，研發(fā)和采用更多綠色制藥技術(shù)造福社會！

參考來源：

1、Green Chemistry https://www.encyclopedia.com/science-and-technology/chemistry/chemistry-general/green-chemistry

2、12 Design Principles of Green Chemistry

https://www.acs.org/content/acs/en/greenchemistry/principles/12-principles-of-green-chemistry.html

3、 Going Green with Biocatalysis

http://www.pharmtech.com/going-green-biocatalysis

4、 Pharmaceutical Manufacturers Go Green

http://www.pharmtech.com/pharmaceutical-manufacturers-go-green

5、 試論制藥工業(yè)中的綠色化學(xué)技術(shù). 化工管理 周偉 2017年12月