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手性醛催化劑作為一種強(qiáng)有力的有機(jī)催化劑廣泛應(yīng)用在胺化學(xué)當(dāng)中。因此，高效合成多樣性的手性醛催化劑一直是化學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。隨著時(shí)間的推移，科學(xué)家們合成出了多種類(lèi)型的手性醛催化劑。從早期的Kuzuhara和Breslow教授等人合成的平面手性的仿生吡哆醛環(huán)芳烴催化劑，再到后來(lái)趙寶國(guó)教授發(fā)展的脯氨醇衍生的點(diǎn)手性吡哆醛和軸手性吡哆醛催化劑（Scheme 1a）。近期，郭祺祥教授等人發(fā)展了一種新型軸手性醛催化劑的方法，主要從手性BINOL骨架出發(fā)，歷經(jīng)8-9步左右的轉(zhuǎn)化得到，該類(lèi)催化劑可用于甘氨酸酯的不對(duì)稱(chēng)催化活化反應(yīng)當(dāng)中（Scheme 1b）。盡管一些手性醛催化劑的合成已被報(bào)道出來(lái)，但高效合成雙芳基軸手性醛催化劑仍是一大挑戰(zhàn)。

近日，浙江大學(xué)史炳鋒課題組報(bào)道了Pd-催化旋轉(zhuǎn)禁阻選擇性C-H萘基化合成手性醛催化劑的新策略（Scheme 1c）。該方法連續(xù)進(jìn)行三步C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)，簡(jiǎn)單高效構(gòu)建了軸手性醛催化劑，且產(chǎn)物體現(xiàn)出了優(yōu)秀的催化性能。

 （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如Scheme 2a所示，對(duì)雙芳基軸手性醛催化劑6進(jìn)行逆合成分析，化合物6可由5經(jīng)過(guò)親電溴化得到，5又可以經(jīng)過(guò)3的C-H鍵氧化得到，而3可以從外消的醛1經(jīng)過(guò)不對(duì)稱(chēng)C-H鍵萘基化得到，共需要三步。但這一方法在優(yōu)化第一步C-H鍵萘基化過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題，當(dāng)選用萘基碘作為芳基化試劑時(shí)，嘗試大量條件都不能得到化合物3（Scheme 2b）。最后，使用7-氧雜苯并降冰片二烯作為萘基化試劑反應(yīng)順利發(fā)生，作者提出了可能反應(yīng)機(jī)理：首先底物芳基醛1與手性氨基酸縮合得到亞胺中間體A1和B1；然后對(duì)B1進(jìn)行C-H鍵活化得到中間體C1，隨后發(fā)生2a的遷移插入得到中間體D1，b-氧消除得到中間體E1，質(zhì)子化釋放出催化劑得到F1，最后脫氫芳構(gòu)化得到目標(biāo)化合物3（Scheme 2b）。

 （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了驗(yàn)證以上設(shè)想，作者以rac-1a和7-氧雜苯并降冰片二烯為模板底物、Pd(OAc)₂為預(yù)催化劑，L-叔亮氨酸為手性配體，在60 ^oC條件下進(jìn)行條件篩選。首先對(duì)常規(guī)的溶劑進(jìn)行篩選（DCE, THF, Dioxane, Toluene, HFIP, TFE等）,發(fā)現(xiàn)單一溶劑能以高達(dá)99% ee得到目標(biāo)化合物，但產(chǎn)率僅為13%（Table S1，entry 5）。隨后當(dāng)使用TFE/HOAc混合溶劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率提高到32%（Table S1，entry 8）。該現(xiàn)象說(shuō)明有機(jī)酸的加入對(duì)反應(yīng)的活性起到了促進(jìn)的作用，因此緊接著對(duì)一系列的有機(jī)酸進(jìn)行考察。最后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)添加金剛烷乙酸和ⁿPrCO₂Na時(shí)能以71%的產(chǎn)率和>99%的ee值得到3a（Table S1，entry 13）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最佳條件下，作者考察了C-H鍵萘基化反應(yīng)的底物范圍（Table 1）。結(jié)果表明，底物rac-1的聯(lián)芳基片段對(duì)吸電子和供電子基團(tuán)均有良好的兼容性（-OMe, -CF₃, -Me,-F, -Cl, and -SPh）（3b-3s）。值得注意的是，當(dāng)Ar₂基團(tuán)為苯基對(duì)位含有取代基時(shí)，還可以通過(guò)去對(duì)稱(chēng)化的過(guò)程實(shí)現(xiàn)軸手性雙芳基化合物的合成（3t-3v）。作者還對(duì)底物2的普適性進(jìn)行考察，使用該方法同樣能得到目標(biāo)化合物3w-3z。其中非芳構(gòu)化產(chǎn)物3y和3z的產(chǎn)生進(jìn)一步證實(shí)了反應(yīng)過(guò)程可能經(jīng)歷理想模型中F1中間體。

 （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優(yōu)條件下，以70%的產(chǎn)率和>99%的ee值完成了3a的克級(jí)規(guī)模制備，進(jìn)一步氧化以對(duì)映選擇性保持的結(jié)果得到軸手性芳基酸4a（Scheme 3）。隨后，使用氨基醇和二肽類(lèi)化合物對(duì)4a進(jìn)行修飾，縮合得到一系列的軸手性酰胺類(lèi)配體4b-4d（Scheme 3）。這種新型手性骨架有望作為肽基催化劑進(jìn)行催化應(yīng)用。

 （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者嘗試了連續(xù)的三步C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)，合成軸手性醛催化劑6（Scheme 4）。反應(yīng)從雙芳基醛底物rac-1出發(fā)，經(jīng)由C-H鍵萘基化、C-H鍵羥基化以及親電溴化完成了軸手性醛6a-6c的合成（up to 91%產(chǎn)率，99% ee）。其中，第二步的C-H鍵氧化過(guò)程非常關(guān)鍵，反復(fù)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)Sorensen教授所報(bào)道的條件進(jìn)行調(diào)整后可以有效避免醛基的轉(zhuǎn)化，能夠順利得到預(yù)期的氧化產(chǎn)物5a-5c，并能完成克級(jí)規(guī)模合成。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者將上述合成的軸手性醛催化劑6a運(yùn)用到查爾酮與甘氨酸衍生的酰胺與二肽類(lèi)底物7的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)當(dāng)中（Scheme 5）。郭祺祥教授所報(bào)道過(guò)的反應(yīng)中，這一胺類(lèi)底物7的反應(yīng)活性較低，得到的產(chǎn)物的對(duì)映選擇性不理想。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用6a為催化劑時(shí)，能夠順利發(fā)生反應(yīng)得到手性吡咯啉衍生物8，且產(chǎn)物8a、8c以及8e都能得到比文獻(xiàn)報(bào)道更優(yōu)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性，說(shuō)明作者所合成的這一類(lèi)新型的手性醛催化劑具有一定的優(yōu)勢(shì)。

 （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：浙江大學(xué)史炳鋒教授課題組報(bào)道了Pd-催化旋轉(zhuǎn)禁阻選擇的C-H萘基化合成手性醛催化劑的新策略（Scheme 1c）。該策略簡(jiǎn)單高效，僅需連續(xù)三步C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)即可構(gòu)建一系列軸手性醛催化劑。進(jìn)一步的研究表明，該類(lèi)催化劑在較低活性胺底物中體現(xiàn)出了更優(yōu)的催化性能。

史炳鋒教授課題組：https://person.zju.edu.cn/bfshi/617422.html

撰稿人：莫非