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具有光學活性的環(huán)丙烷及其衍生物由于其獨特的性質(zhì)，在藥物化學、合成化學中廣泛存在且至關(guān)重要，在催化中也已成為有效的配體(圖1)，此外，它們還具有重要的生物學意義，因此，化學家們開發(fā)了一系列不對稱合成方法來構(gòu)建這些骨架。然而，它們的不對稱合成極具挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的方法需要當量的手性助劑，過渡金屬催化的不對稱合成主要是通過對C-C雙鍵的改造，包括Cu-催化的烯烴環(huán)丙烷化 (圖2A)和Cu-及Rh-催化環(huán)丙烯的硼氫化反應(圖2B)。這些方法高效且以優(yōu)異的立體選擇性得到了光學活性的環(huán)丙基硼酸酯。然而，上述反應的底物需要預官能團化，通常需要繁瑣的工藝和昂貴的試劑。 

圖1. 含有環(huán)丙烷的生物活性分子和催化劑（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

雖然人們發(fā)展了許多過渡金屬催化的不對稱碳氫鍵活化反應，但是對映選擇性C(sp³)-H硼化的研究卻很少。例如，盡管Pd-催化的環(huán)丙酰胺的C(sp³)-H硼化反應具有優(yōu)良的對映選擇性，但伴隨著大量的開環(huán)副產(chǎn)物的形成。另一方面，Rh-和Ir-催化的區(qū)域選擇性C(sp³)-H硼化反應是合成環(huán)丙基硼酸酯的另一種有吸引力的選擇。與鈀催化不同的是，在這些催化體系中沒有發(fā)現(xiàn)開環(huán)副產(chǎn)物。然而，不對稱版本仍然還未見文獻報道。這一領(lǐng)域進展緩慢的部分原因可能是缺乏有效的手性配體來控制反應的區(qū)域和立體選擇性。  

最近，蘭州化物所徐森苗研究員課題組開發(fā)了一種使用新型手性雙齒配體，并實現(xiàn)了其銥絡合物催化的二芳基甲基胺的不對稱C(sp²)-H硼化 (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5334-5442)。其成功的關(guān)鍵在于這一配體能夠與金屬銥形成14電子結(jié)構(gòu)的手性三硼基銥絡合物，從而實現(xiàn)導向基團的固定和碳氫鍵的活化。作者設想這種模式也可以用于其它類型的不對稱C-H硼化。近日，他們報道了使用改性的手性雙齒硼配體，首次實現(xiàn)了酰胺作為導向基團的Ir-催化的環(huán)丙烷C(sp³)-H對映選擇性硼化反應，并將其用于生物活性化合物左旋米那普侖(Levomilnacipran)的合成。

 圖2. 催化不對稱合成光學活性環(huán)丙基硼酸酯的方法（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 

圖3. 反應條件優(yōu)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者選擇N,N-二乙基環(huán)丙烷羧酰胺1aa作為測試底物，在，[IrCl(cod)]₂ (5 mol％)和L1(10 mol％)的存在下(其中Ar＝3，5-Me₂C₆H₃和R＝H)，1aa與 B₂pin₂在80 ^oC于3THF中反應12小時，能夠以70％的產(chǎn)率和中等的對映選擇性 (圖3，46％ee) 得到了所需的硼化產(chǎn)物2aa。隨后，作者研究了配體的Ar上取代基對立體選擇性的影響。通常，應用較大的Ar取代基，觀察到較高的ee值，當使用L7其中R＝t-Bu和Ar＝3，5-i-Pr₂C₆H₃時，反應的對映選擇性可達到92％。進一步的溫度效應研究表明，THF中60 ^oC條件下反應36小時，能以95％的產(chǎn)率與94％的ee值獲得產(chǎn)物2aa。

圖4. 底物擴展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳反應條件下，作者考察了Ir-催化環(huán)丙烷C(sp³)-H硼化的底物范圍。除了二乙基酰胺(1aa)，吡咯(1ab)、哌啶(1ac)和哌嗪(1ad)衍生的環(huán)丙烷衍生物也與反應條件相容，以中等至良好產(chǎn)率(73-91％)得到了硼化產(chǎn)物(2ab-2ad)，對映選擇性88-91％。然后對帶有其它α-芳基取代基的N,N-二乙基環(huán)丙烷羧酰胺進行了考察。通常，對位和間位取代的苯基以良好的產(chǎn)率(80-93％)得到產(chǎn)物(2ba-2ma)，具有一致優(yōu)異的對映選擇性(90-94％ee)。值得注意的是，親電C-Br鍵(1fa和1ma)和親核C-B鍵(1ha)都是良好兼容的，而這兩個官能團在Pd-催化的C-H活化體系中通常不兼容。此外，鄰位氟取代底物也以92％ee和80％收率得到所需產(chǎn)物(2na)。帶有二和三取代苯基的底物(2oa-2wa)的反應也具有良好的產(chǎn)率和對映選擇性(87-93％)。該反應也可以耐受2-萘基，2xa具有良好的產(chǎn)率(94％)和ee值(88％)。

然而，2-噻吩基取代的環(huán)丙烷1ya的反應完全得到意外的C(sp²)-H硼化產(chǎn)物，這可能是由于噻吩C-H鍵在Ir-催化的C-H硼化反應中的相對高反應性引起的。除了α-芳基取代的環(huán)丙烷衍生物外，α-烷基取代基也可以兼容，并具有優(yōu)異的對映選擇性。α-異丁基取代的底物3c的反應性可能由于空間位阻而降低(產(chǎn)率47％)，然而，它仍然具有優(yōu)異的對映選擇性(4c, 96％ee)。作者還測試了其它羰基導向基的底物，α-鄰位甲基取代苯基和/或α-吡啶環(huán)的反應，化學選擇性和反應性都不好。通過單晶X-射線衍射分析，確證了2ma的絕對構(gòu)型為1S,2R，其它產(chǎn)物構(gòu)型通過類比也可以確證。作者還嘗試了復雜環(huán)丙烷衍生物1ae和1za的反應。在80 ℃下進行1ae的反應，當使用L7時觀察到6∶1的非對映體比例。當應用L7(ent-L7)對映體時，獲得反向d.r.值(<1:19)。在標準條件下，1za的反應順利，使用L7時獲得具有d.r.值24:1的產(chǎn)物2za，而使用ent-L7觀察1:24的d.r.值。這些結(jié)果表明，C-H硼化的立體化學是由催化劑的手性主導的。此外，該方案還提供了使環(huán)丙烷系的生物活性化合物后期順利官能團化的方法。

 圖5. 復雜底物的轉(zhuǎn)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明當前硼化反應的應用潛力，如圖6所示，作者進行了硼化產(chǎn)物2aa的若干轉(zhuǎn)化。如用乙烯基溴化鎂處理2aa，然后依次加入I₂和NaOMe，能以80%的產(chǎn)率得到烯基化產(chǎn)物11。2aa與ClCH₂I/n-BuLi同系化，再經(jīng)NaBO₃-4H₂O氧化得到13，總收率為54%。重要的是，在不脫除導向基的情況下，13可用于合成左旋米那普侖(Levomilnaciparan) (51%，3步)，該藥物經(jīng)FDA批準用于治療嚴重抑郁癥，并且可能是治療阿爾茨海默病的潛在藥物。

 圖6. 合成應用（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，根據(jù)已知的Ir-催化C-H硼化反應，作者提出了一個可能的反應機理。L7與[Ir(cod)Cl]₂和B₂pin₂的反應生成了具有兩個空位的14電子手性三硼基Ir(III)配合物INT1。INT1與1aa的絡合反應生成了配合物INT2，其中1aa的b-C-H鍵通過與Ir(III)中心的相互作用而預活化。這一C-H鍵的氧化加成則生成Ir(V)配合物INT3，然后經(jīng)過還原消除，釋放出硼化產(chǎn)物2aa，同時生成Ir(III)氫硼配合物INT4。接著，INT4與B₂pin₂反應生成INT1進入下一個催化循環(huán)。為了解釋當前反應的立體化學，圖7給出了兩個反應物配合物(1R，2S)-INT2和(1S，2R)-INT2，在(1R，2S)-INT2中，環(huán)丙烷未與銥作用的的CH₂單元位于配體的吡啶環(huán)和苯基附近，引起空間排斥。相反，(1S，2R)-INT2中的CH₂基團則不存在這種相互作用，因此產(chǎn)生了以2aa為主的對映體。

 圖7. 可能的反應機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：蘭州化物所徐森苗課題組首次用手性雙齒硼配體開發(fā)了高效的Ir-催化的環(huán)丙基羧酰胺的C(sp³)-H對映選擇性硼化反應。該方法能耐受多種官能團，獲得了一系列環(huán)丙基硼酸酯，具有良好到優(yōu)秀的對映選擇性。產(chǎn)物的C-B鍵可以發(fā)生多種立體專一性的轉(zhuǎn)化，包括合成具有生物活性的化合物左旋米那普侖 (Levomilnacipran)。本文的研究對于手性硼配體在其他不對稱C-H硼化反應中的進一步應用具有重要意義。

 撰稿人：詩路化語