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 過渡金屬催化的不對稱烯丙位取代是對映選擇性構(gòu)建C-C和C-X（X=O、S、N等）鍵的有效手段。然而，區(qū)域/對映選擇性控制和底物范圍等問題依然使其具有挑戰(zhàn)性，簡單烷基取代的消旋烯丙基底物的反應(yīng)尚未得到廣泛開發(fā)。最近，Krische課題組利用其π-烯丙基銥C,O-苯甲酸鹽催化劑僅實(shí)現(xiàn)了脂肪胺和吲哚的高度區(qū)域和對映選擇性烯丙基化。因此，化學(xué)家們?nèi)孕栝_發(fā)新的催化體系以實(shí)現(xiàn)簡單烷基取代的烯丙基底物的不對稱烯丙位取代。

盡管偶有鈷催化烯丙位取代的報(bào)道，但其產(chǎn)物多為線性產(chǎn)物（Scheme 1，a）。在上海交通大學(xué)李長坤特別研究員課題組報(bào)道鈷催化的β-酮酯的不對稱反向異戊烯化之前，鈷催化的高度支鏈和對映選擇性烯丙位取代迄今尚未報(bào)道（Scheme 1，b）。最近，Matsunaga和Kojima等人開發(fā)了鈷催化的碳酸烯丙酯及其他衍生物的烯丙基化在非不對稱版本中具有高度支鏈選擇性（Scheme 1，c）。近日，李長坤課題組首次報(bào)道了用苯胺和脂肪胺衍生物進(jìn)行的鈷催化的高度區(qū)域和對映選擇性烯丙位胺化，可以優(yōu)良的收率以及優(yōu)異的支鏈選擇性和對映選擇性構(gòu)建烯丙胺，并且該方法對中性條件下的外消旋支鏈和直鏈（Z和E）烯丙基底物均有效（Scheme 1，d）。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，在Co(BF₄)₂和三齒手性配體原位形成的鈷催化劑條件下，作者以外消旋碳酸烯丙基甲基酯1a和苯胺2a作為模型底物開始了研究（Table 1）。當(dāng)用Pybox配體L1時(shí)，未發(fā)生反應(yīng)；而室溫下，當(dāng)鋅粉作為還原劑與雙噁唑啉膦L2存在時(shí)，以中等收率得到預(yù)期的烯丙胺3aa，并具有優(yōu)異的支鏈區(qū)域選擇性和對映選擇性（>99% ee）。為了進(jìn)一步改善催化活性，作者合成了多種NPN-型配體，并發(fā)現(xiàn)噁唑啉環(huán)上的取代基對反應(yīng)起重要作用，如含叔丁基的配體L3幾乎不反應(yīng)；而用噁唑啉環(huán)上含有苯基的配體L6進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，幾乎定量得到產(chǎn)物3aa，并具有優(yōu)異的支鏈和對映選擇性。作者還發(fā)現(xiàn)當(dāng)配體含有富電子和大位阻基團(tuán)時(shí)對反應(yīng)有利。因此，當(dāng)用含4-MeO-3,5-t-Bu₂C₆H₂基團(tuán)的配體L10和L11時(shí)，可以高收率得到3aa。作者利用沒有剛性苯環(huán)的PN-型配體L12和NPN-型配體L13進(jìn)行烯丙位胺化時(shí)，配體對反應(yīng)無效。此外，利用1 mol%鈷催化劑也可以使2a完全轉(zhuǎn)化，但反應(yīng)時(shí)間更長（33 h）。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者利用不同取代的苯胺考察了反應(yīng)的適用范圍（Scheme 2），并發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)可以耐受含不同電性和位阻的苯胺，并具有優(yōu)異的區(qū)域和對映選擇性。在2 mol%催化劑存在下，可以實(shí)現(xiàn)6 mmol規(guī)模的反應(yīng)并以94%的收率得到3ab（98% ee），表明該轉(zhuǎn)化可以更大規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)用N-(4-氨基苯基)乙酰胺和5-氨基吲哚為底物時(shí)，也觀察到高化學(xué)選擇性，幾乎定量以高對映選擇性得到烯丙胺3ag（通過單晶X-射線衍射將其絕對構(gòu)型定為R）和3ah。此外，仲胺如N-甲基苯胺和二氫吲哚也是合適的反應(yīng)配偶體，可以高選擇性得到相應(yīng)的烯丙胺3ai和3aj；苯肼2k也可以參與該反應(yīng)得到3ak，其可轉(zhuǎn)化為N-烯丙基吲哚。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者用各種碳酸烯丙基酯和對茴香胺2b作為模型底物考察了反應(yīng)的適用范圍（Scheme 3），發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對由丁-3-烯-2-醇衍生的碳酸烯丙基酯有效并以高收率（84%）和對映選擇性（97% ee）得到烯丙胺3bb。通過該方法，還可以高收率合成含苯乙基的烯丙胺3cb（＞99% ee）。通過烯丙位胺化可以引入大位阻的異丙基、異丁基和環(huán)己基，并以高收率和優(yōu)異的對映選擇性得到相應(yīng)的烯丙胺。此外，還可以引入通用的環(huán)丙基、游離/保護(hù)的羥基，并以高收率和高對映選擇性得到相應(yīng)的烯丙胺。在其他條件相同情況下，當(dāng)用含富電子的配體L11時(shí)，除了脂肪基取代的外消旋碳酸烯丙基酯，苯基取代的碳酸烯丙基酯1h也可以參與該反應(yīng)得到烯丙胺3hb（收率84%，99% ee）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者考察了鈷催化的線性碳酸烯丙基酯的烯丙位胺化（Scheme 4），發(fā)現(xiàn)Z-和E-線性碳酸烯丙基甲基酯在優(yōu)化條件下都不具反應(yīng)活性。為了加速氧化加成步驟，作者合成了含吸電子的碳酸六氟異丙基酯4和5。當(dāng)用富電子的L11作為配體時(shí)，E/Z異構(gòu)體4和5的烯丙位胺化均順利反應(yīng)得到相同的烯丙胺3ab，并具有優(yōu)異的對映選擇性。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步擴(kuò)展鈷催化的不對稱烯丙位胺化的適用范圍（Scheme 5），作者研究了脂族胺的烯丙位胺化，但在最佳條件下未發(fā)生反應(yīng)，這可能是由于在堿性脂族胺條件下金屬鈷催化劑失活所致。通過進(jìn)一步優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)在其他條件相同情況下，添加20 mol%La(OTf)₃可以中等收率得到烯丙基產(chǎn)物7ka。受線性碳酸烯丙基酯的啟發(fā)，當(dāng)用富電子的L11作為配體時(shí)，含支鏈的碳酸烯丙基六氟異丙基酯1k可以實(shí)現(xiàn)嗎啉的完全轉(zhuǎn)化得到烯丙胺7ka（99% ee）。隨后，作者還考察了與不同脂族胺的反應(yīng)。當(dāng)與環(huán)仲胺如6b、6c和6d反應(yīng)時(shí)，可以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性得到相應(yīng)的烯丙胺；脂肪伯胺也是合適的反應(yīng)配偶體，能夠以良好的收率和高對映選擇性得到相應(yīng)的烯丙胺7ke-7kg。1-苯基乙胺的兩種對映體進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，也可以高非對映選擇性得到相應(yīng)的烯丙胺7kh和7ki，顯示出優(yōu)異的催化劑控制。不出所料，含吸電子基團(tuán)如CF₃的脂肪伯胺更具反應(yīng)性，最終以84%的收率分離得到含CF₃基團(tuán)的烯丙胺7kj。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了解鈷催化的不對稱烯丙位胺化的反應(yīng)機(jī)理，作者用L8與Co(BF₄)₂合成得到絡(luò)合物Co(CH₃CN)₂(BF₄)₂-L8（Scheme 6）。在固態(tài)下，該絡(luò)合物呈現(xiàn)扭曲的方形金字塔形幾何結(jié)構(gòu)，配體中三個(gè)NPN原子均與鈷中心配位，但其不能催化反應(yīng)。然而，加入10 mol %Zn后，苯胺2a完全轉(zhuǎn)化，上述結(jié)果表明低氧化態(tài)鈷是活性物質(zhì)。為了說明Co(I)是否是真正的活性物質(zhì)，作者合成了絡(luò)合物Co(I)-L4，該絡(luò)合物呈現(xiàn)扭曲的四面體幾何形狀，L4中三個(gè)NPN原子再次與鈷中心配位。雖然CoI-L4本身對反應(yīng)沒有活性，但加入10 mol% Zn(BF₄)₂后，反應(yīng)順利進(jìn)行并得到3aa（收率84%，99% ee）。另外，作者通過對照實(shí)驗(yàn)（10 mol% Zn(BF₄)₂ + L6）排除了鋅催化的烯丙位胺化的可能性。這些結(jié)果表明陽離子Co(I)/NPN絡(luò)合物可能是該烯丙位胺化反應(yīng)中的活性催化物質(zhì)，并且Zn(II)物質(zhì)對活性碳酸烯丙基酯起到Lewis酸的作用。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：上海交大李長坤課題組開發(fā)了一種鈷/雙噁唑啉膦催化劑體系用于具有支鏈選擇性的烯丙位取代，并且該雙噁唑啉膦在該轉(zhuǎn)化中是獨(dú)特的。在溫和的反應(yīng)條件下，可以利用易得的含脂肪基取代的外消旋碳酸烯丙基酯制備具有優(yōu)異對映選擇性（~99% ee）的手性烯丙胺，為構(gòu)建手性烯丙胺提供了新的合成方法。

撰稿人：爽爽的朝陽