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1,2,3-三唑是廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和材料科學(xué)中的氮雜芳烴，是有機(jī)合成中進(jìn)行各種重要轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵中間體。因此，開(kāi)發(fā)高度官能團(tuán)化的1,2,3-三唑的有效合成方法引起了化學(xué)家們極大的興趣，而反應(yīng)的區(qū)域選擇性控制備受關(guān)注。過(guò)渡金屬如銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成（CuAAC）效果很好，并且已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究。然而，由于底物限制和過(guò)渡金屬在化學(xué)生物學(xué)中的潛在毒性，1,2,3-三唑的非金屬合成方法急需開(kāi)發(fā)。

目前，已報(bào)道的方法包括張力促進(jìn)的疊氮化物-烯烴環(huán)加成、Ramachary-Bressy-Wang環(huán)加成、烯醇化物介導(dǎo)的疊氮化物-炔烴環(huán)加成、非疊氮化物反應(yīng)和其他反應(yīng)，但關(guān)于1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成鮮有報(bào)道。其中，僅三種相關(guān)的合成方法：1）2014年，Ramachary等人利用可烯醇化的醛合成了1,4-二取代三唑（Scheme 1aI），其后續(xù)又將該方法擴(kuò)展到三取代三唑的合成（Scheme 1aII）。然而，在兩種情況下，疊氮化物都限于芳基，后一種情況下，R²基團(tuán)限于芳基；2）同年，汪艦等人以α,β-不飽和酯為底物在DBU催化下合成了1,4,5-三取代的三唑（Scheme 1b）。然而，當(dāng)用β-甲氧基-α,β-不飽和酯時(shí)，產(chǎn)物是1,4-二取代的三唑（Scheme 1bII）；3）2017年，汪艦等人利用β-取代的丙烯醛與烷基/芳基疊氮化物進(jìn)行NHC-催化的交叉偶聯(lián)得到了具有高度區(qū)域選擇性的三唑（Scheme 1c）。然而，兩種催化體系均需要高溫條件。鑒于1,2,3-三唑的廣泛應(yīng)用性（特別是在生物化學(xué)研究中），開(kāi)發(fā)一種底物適用范圍廣、與水和室溫條件相容的非催化版本是非常可取的。 

（圖片來(lái)源：Green Chem.）

通過(guò)疊氮化物和烯烴之間的1,3-偶極環(huán)加成及后續(xù)消除是合成1,2,3-三唑的途徑之一，但烯烴的弱反應(yīng)性使該方法未深入開(kāi)發(fā)，僅有少數(shù)非金屬催化的區(qū)域選擇性實(shí)例報(bào)道。此外，甲酰基三唑是進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化的重要中間體，也是構(gòu)建許多生物活性化合物的關(guān)鍵中間體，但甲?；虻膮^(qū)域選擇性合成仍然具有挑戰(zhàn)性。在活性化合物的全合成中，甲?；蛞话阌扇脖寂c疊氮化物通過(guò)CuAAC反應(yīng)制備得到羥甲基化的三唑再氧化產(chǎn)生，或者由α,β-炔基醛與疊氮化鈉進(jìn)行環(huán)加成產(chǎn)生，均沒(méi)有區(qū)域選擇性。鑒于甲酰基三唑在生物化學(xué)方面具有廣泛的合成潛力，近日，華僑大學(xué)高利柱課題組首次報(bào)道了非金屬催化的區(qū)域選擇性合成1,4-二取代和1,4,5-三取代的甲?；?/span>-1,2,3-三唑的通用合成方法（Scheme 1d），該成果近期發(fā)表于Green Chem.（DOI: 10.1039/C9GC01129C）。

首先，作者以α-溴代丙烯醛和苯乙基疊氮化物作為模型底物開(kāi)展研究，反應(yīng)36 h后分離得到甲?；颍?/span>54%）。在相同反應(yīng)條件下，作者篩選了多種反應(yīng)溶劑如甲苯、DMF、乙腈和其他溶劑，發(fā)現(xiàn)在DMSO中反應(yīng)收率更高（86%）。令人欣喜的是在室溫下，于H₂O中反應(yīng)36 h可以70%的分離收率得到甲?；?；加入10 mol% TBAB作為相轉(zhuǎn)移催化劑可以將收率提高至78%。為了進(jìn)一步提高收率，作者在DMSO/H₂O（7:3，v/v）混合溶劑中測(cè)試了反應(yīng)，并將分離收率提高至95%。在相同反應(yīng)條件下，用α-溴代丙烯醛作為受限制的反應(yīng)物時(shí)收率降低至71%，原因可能在于α-溴代丙烯醛的沸點(diǎn)較低且易聚合。作者嘗試在不同比例DMSO/H₂O中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，收率也降低。隨后，作者考察了鹵素取代基對(duì)反應(yīng)的影響。α-氯代丙烯醛和α-吲哚丙烯醛均反應(yīng)良好，但收率均低于α-溴代丙烯醛。最后，作者確定DMSO/H₂O（7:3，v/v）混合溶劑作為最佳介質(zhì)、α-溴代丙烯醛作為最佳轉(zhuǎn)化底物時(shí)，收率很高。此外，在所有情況下，根據(jù)粗品NMR分析，可以區(qū)域選擇性?xún)H得到產(chǎn)物1。

 （圖片來(lái)源：Green Chem.）

在確定最佳反應(yīng)條件后，作者將該方法用于1,4-二取代1,2,3-三唑的合成（Scheme 2），利用多種疊氮化物均可以?xún)?yōu)異的收率（82%~99%）得到相應(yīng)的三唑?；衔?/span>1可以克級(jí)規(guī)模制備，收率高達(dá)89%。其中，產(chǎn)物5的構(gòu)型通過(guò)單晶-X射線(xiàn)衍射分析確證（Figure 1）。苯環(huán)上含強(qiáng)吸電子基的芐基疊氮化物可以較低的收率（84%~88%）得到相應(yīng)的產(chǎn)物；二級(jí)疊氮化物（尤其是環(huán)戊基疊氮化物和環(huán)己基疊氮化物）也可以良好的收率（77%~90%）得到相應(yīng)的產(chǎn)物。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，含有各種官能團(tuán)如酯基和羥基的疊氮化物均具有良好的耐受性（收率，60%~91%）。該方法還成功地用于雙官能團(tuán)化的合成砌塊，以83%的收率得到柔性雙（三唑）21。此外，由于芳香疊氮化物反應(yīng)性低，在高溫下也難以反應(yīng)；然而，通過(guò)該方法直接實(shí)現(xiàn)了高生物活性分子的簡(jiǎn)短合成（22-24）。

 （圖片來(lái)源：Green Chem.）

隨后，作者將該合成方法用于1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成（Scheme 3）。室溫下，將α-溴-β-乙基丙烯醛在DMSO/H₂O中反應(yīng)48 h后，僅以的21%分離收率得到25。然而，將溶劑替換為氯仿后，可以顯著提高25的分離收率。在優(yōu)化的條件下，β-甲基、長(zhǎng)鏈正庚基和具有空間位阻的環(huán)己基疊氮化物均可以良好的收率（60%-78%）得到相應(yīng)產(chǎn)物。接下來(lái)，作者又嘗試了α-溴-β-苯基丙烯醛。由于其具有共軛體系，可以在溫和加熱條件下進(jìn)行環(huán)加成。對(duì)于α-溴-β-苯基丙烯醛，無(wú)論在鄰位、間位和對(duì)位存在何種給電子或吸電子基團(tuán)，都可以產(chǎn)生預(yù)期產(chǎn)物（29-35）。有趣的是，通過(guò)NMR分析確定化合物30中每個(gè)-CH₂-上的兩個(gè)質(zhì)子均是磁不等價(jià)的。

 （圖片來(lái)源：Green Chem.）

作者推測(cè)的反應(yīng)機(jī)制（Scheme 4），與于先前的報(bào)道類(lèi)似。首先，在吸電性溴原子存在下，丙烯醛被活化并且LUMO能量降低，從而促進(jìn)其與有機(jī)疊氮化物的環(huán)加成以區(qū)域選擇性得到中間體36。然后，消除一分子HBr得到目標(biāo)產(chǎn)物。 

（圖片來(lái)源：Green Chem.）

為了進(jìn)一步證明這種方法的實(shí)用性，作者以克級(jí)規(guī)模制備得到25（注意：反應(yīng)是放熱的！應(yīng)該將疊氮化物緩慢加入丙烯醛溶液中），然后用其進(jìn)行衍生化（Scheme 5）。三唑25分別經(jīng)還原和氧化以高收率得到醇37和酸38，它也可以在60 ℃甲醇中轉(zhuǎn)化為腙39（E/Z異構(gòu)體，2.3:1）；與芐胺反應(yīng)后，經(jīng)還原得到β-芐基氨基三唑40；在乙醇中與N-芐基羥胺鹽酸鹽縮合得到N-芐基硝酮衍生物41；在室溫下發(fā)生Wittig反應(yīng)得到端烯42。

 （圖片來(lái)源：Green Chem.）

總結(jié)：華僑大學(xué)高利柱課題組開(kāi)發(fā)了一種非金屬區(qū)域選擇性合成路線(xiàn)用于1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成，該反應(yīng)具有廣泛的底物適用范圍并且可以在室溫DMSO/H₂O混合溶劑中合成1,4-二取代的三唑。此外，該反應(yīng)還同時(shí)在1,2,3-三唑的C4位引入醛基，為后續(xù)進(jìn)行各種衍生化提供了“把手”?？梢灶A(yù)見(jiàn)，作者開(kāi)發(fā)的1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成方法在各個(gè)領(lǐng)域都將具有很高的應(yīng)用價(jià)值。

撰稿人：爽爽的朝陽(yáng)