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軸手性化合物廣泛存在于手性催化劑及配體中，其化學(xué)合成備受關(guān)注。BINAP和BINOL等二芳基軸手性化合物的合成已經(jīng)取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，但關(guān)于合成同樣重要的非二芳基N-C軸手性化合物（Fig. 1a）的報(bào)道卻很少。到目前為止，合成非二芳基N-C軸手性化合物的方法主要包括手性拆分和對(duì)非手性N-C鍵化合物進(jìn)行不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)、N-官能團(tuán)化反應(yīng)和去對(duì)稱化反應(yīng)等，而通過(guò)構(gòu)建新的N-C鍵合成手性非二芳基N-C軸手性化合物仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。

在過(guò)去的三年中，上海交通大學(xué)張書(shū)宇特別研究員課題組一直致力于開(kāi)發(fā)有效的C-H胺化反應(yīng)，其中，偶氮二甲酸酯表現(xiàn)尤為突出。通過(guò)調(diào)查研究，作者發(fā)現(xiàn)過(guò)渡金屬或Br?nsted酸可催化2-萘胺衍生物與偶氮二羧酸酯反應(yīng)在C1位形成N-C鍵。于是，作者猜想可以通過(guò)這種直接C-H胺化反應(yīng)合成具有挑戰(zhàn)性的非二芳基N-C軸手性化合物。

J?rgensen課題組開(kāi)發(fā)了金雞納生物堿催化8-氨基-2-萘酚衍生物與偶氮二羧酸酯的不對(duì)稱非二芳基軸向手性胺化反應(yīng)，這是非二芳基軸手性化合物合成領(lǐng)域中具有里程碑意義的報(bào)道（Fig. 1b）。2014年，龔流柱課題組報(bào)道了Au-催化偶氮二羧酸酯的環(huán)化異構(gòu)化/胺化串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建雜芳基軸手性化合物。在此基礎(chǔ)上，上海交通大學(xué)張書(shū)宇團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了手性磷酸催化N-芳基-2-萘胺與偶氮二羧酸酯的分子間不對(duì)稱C-H胺化反應(yīng)，構(gòu)建N-C軸手性的非二芳基萘-1,2-二胺骨架，其中該報(bào)道使用了π-π相互作用和雙重氫鍵協(xié)同控制策略（Fig. 1c）。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

手性磷酸可同時(shí)活化含弱酸性氫原子的2-萘胺和偶氮二羧酸酯生成雙重氫鍵中間體A，從而構(gòu)建手性N-C軸（Fig. 2a）。因此，作者使用N-取代2-萘胺1和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）2a作為模板底物，并對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了篩選（Table 1）。作者發(fā)現(xiàn)N-Me,Ph二取代的2-萘胺1a不能得到相應(yīng)產(chǎn)物，而具有N-H鍵的偶氮二羧酸酯1b和1c則能順利得到相應(yīng)的胺化產(chǎn)物。這些結(jié)果表明N-H鍵對(duì)該反應(yīng)起著至關(guān)重要的作用。但即使使用位阻較大的Ph-或Ph3Si-取代的手性磷酸，該反應(yīng)的對(duì)映選擇性均較低。理論上，通過(guò)增大2-萘胺C8位取代基的空間位阻是可以提高產(chǎn)物的對(duì)映選擇性得，但這會(huì)極大地限制該反應(yīng)的底物范圍。

為了克服這些缺點(diǎn)和局限，作者通過(guò)引入π-π相互作用協(xié)同控制該C-H胺化反應(yīng)的立體選擇性（Fig. 2b）。CPA3催化N-苯基-2-萘胺1d與2a反應(yīng)，其對(duì)映選擇性有了明顯的提高。若將N-苯基換成空間位阻更大的N-芐基和N-叔丁基，其產(chǎn)物的對(duì)映選擇性均較低。這些結(jié)果表明π-π相互作用和雙重氫鍵協(xié)同控制策略對(duì)于該胺化反應(yīng)的立體選擇性控制起著至關(guān)重要的作用。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

確定N-苯基-2-萘胺1d和DBAD 2a為模板底物后，作者通過(guò)對(duì)催化劑、溶劑、溫度等反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，確定最優(yōu)的反應(yīng)條件（Table 2）：10 mol％ CPA6為催化劑，DCM:Et2O = 7:3為溶劑，在-70 ℃條件下反應(yīng)48 h，能以93%的收率和91%的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對(duì)偶氮二羧酸酯的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 3）。商業(yè)可得的偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙基酯和偶氮二羧酸二芐酯均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以優(yōu)秀的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，但其對(duì)映選擇性均較低。將偶氮二羧酸酯的R3取代基換成對(duì)甲基和對(duì)甲氧基，該反應(yīng)具有良好的耐受性，能以優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。而將R3取代基換成間甲基和鄰甲基，該反應(yīng)的收率和對(duì)映選擇性明顯降低。緊接著，作者考察了N-苯基-2-萘胺的底物范圍。各種烷基、芳基、鹵素、乙烯基和炔基等官能團(tuán)取代的N-苯基-2-萘胺均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以良好的收率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。其中，C3位為甲基取代的N-苯基-2-萘胺的收率明顯降低，但其對(duì)映選擇性變化不大。而C5位、C6位和C7位甲基取代的N-苯基-2-萘胺則能以優(yōu)秀的收率和良好至優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。8-氨基-N-苯基-2-萘胺的反應(yīng)產(chǎn)物較為復(fù)雜，不能分離出目標(biāo)產(chǎn)物。若將N-Ph換成N-Bz，該反應(yīng)也能以77％的收率和94％的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。其中，5g的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶確定。此外，各種萘環(huán)取代的N-苯基-2-萘胺均具有良好的耐受性，能以優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。但吸電子萘環(huán)取代的N-苯基-2-萘胺的收率比給電子萘環(huán)取代的N-苯基-2-萘胺的收率低。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及前人的報(bào)道，作者推測(cè)可能的機(jī)理（Fig. 3）：首先，CPA通過(guò)雙重氫鍵活化模式同時(shí)活化N-苯基-2-萘胺和偶氮二羧酸酯生成中間體I。然后，在π-π相互作用下，N-苯基-2-萘胺與偶氮二羧酸酯發(fā)生親核加成反應(yīng)生成中間體II。II重新芳構(gòu)化生成胺化產(chǎn)物3a。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

為了測(cè)定N-C軸手性產(chǎn)物的立體穩(wěn)定性，作者將產(chǎn)物置于25 ℃的正己烷中，測(cè)定其外消旋化的半衰期。苯環(huán)上取代的產(chǎn)物4b的半衰期為67.4 h，萘環(huán)上取代的產(chǎn)物5a-c，5h-i，5l-m的半衰期在20.6-103.3 h之間。取代基與C3位相鄰的產(chǎn)物5d的半衰期為11.4 h，而取代基在C8位的產(chǎn)物則非常穩(wěn)定，其半衰期為5325.2 h。將固體狀態(tài)下的產(chǎn)物3a（90.10％ee）置于-18 ℃條件下，90h后，該產(chǎn)物的ee為90.04％。這些結(jié)果說(shuō)明該N-C軸手性產(chǎn)物具有良好的穩(wěn)定性。

接下來(lái)，作者考察了偶氮二羧酸酯取代基空間位阻、分子內(nèi)氫鍵以及萘胺取代基對(duì)N-C軸手性化合物的立體穩(wěn)定性的影響（Fig. 4）。為了確認(rèn)產(chǎn)物的低對(duì)映選擇性是因?yàn)榉磻?yīng)過(guò)程中易發(fā)生外消旋化還是立體選擇性較難控制，作者做了三個(gè)平行實(shí)驗(yàn)：在標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者分別在反應(yīng)12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)后測(cè)定3d的對(duì)映選擇性，發(fā)現(xiàn)測(cè)定結(jié)果相差不大。這說(shuō)明N-C軸手性化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下很穩(wěn)定，不會(huì)發(fā)生外消旋化。其次，作者比較了70.9 h后3a的對(duì)映選擇性（92％ee）和25.0 h后3d的對(duì)映選擇性（67％ee），該結(jié)果表明偶氮二羧酸酯的取代基的空間位阻越大，其產(chǎn)物的穩(wěn)定性越高。其次，作者還測(cè)定了易形成分子內(nèi)氫鍵的化合物5q（手性拆分獲得）的半衰期為514.8 h，這說(shuō)明分子內(nèi)氫鍵可以顯著提高N-C軸手性化合物的立體穩(wěn)定性。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

為了證明該反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進(jìn)行了克級(jí)規(guī)模反應(yīng)（Fig. 5），也能以87％的收率和90％的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。緊接著，作者證明了該策略在復(fù)雜分子的后期修飾中的可行性。標(biāo)準(zhǔn)條件下，雌酮衍生物6具有良好的耐受性，能以優(yōu)秀的收率、對(duì)映選擇性以及非對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物7。此外，磷酸二苯酯可催化N-C軸手性胺化產(chǎn)物3a與(E)-1,3-二苯基丙-2-烯-1-醇在-30 ℃條件下的DCE溶劑中反應(yīng)24 h，能以72％的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物。該產(chǎn)物在HCl/MeOH中脫掉Boc基團(tuán)后可實(shí)現(xiàn)C1-到C8位遠(yuǎn)程手性轉(zhuǎn)換。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

總結(jié)：上海交通大學(xué)張書(shū)宇團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了手性磷酸催化N-芳基-2-萘胺與偶氮二羧酸酯的分子間不對(duì)稱C-H胺化反應(yīng)，能以良好至優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性得到一系列非二芳基N-C軸手性化合物，其中該報(bào)道使用了π-π相互作用和雙重氫鍵協(xié)同控制策略。

撰稿人：暖冬