圖 1 歐洲描繪“黑死病”的繪畫（圖片來源于網絡）
傳染病的滋生和流行一般都離不開住宅擁擠、通風不暢、食物污染、營養(yǎng)不良等條件，因而貧苦人群常常成為入侵對象?？墒恰鞍咨烈摺彼坪酢捌珢邸蹦切┏錆M浪漫氣息的文學藝術家，波蘭鋼琴家和作曲家肖邦、英國浪漫主義詩人雪萊、我國著名文學家魯迅以及著名建筑學家林徽因都曾感染“白色瘟疫”或是喪命在它的“魔爪”之下。
圖 2 從左至右：肖邦、雪萊、魯迅和林徽因
除了這些鼎鼎大名的人物，許多文學作品中都有關于“白色瘟疫”的描述，只是那時它有著其他名字也暫未肆虐罷了。古典名著《紅樓夢》中，“態(tài)生兩靨之愁，嬌襲一身之病”的林黛玉嬌喘微微；魯迅小說作品《藥》中，華老栓夫婦買“人血饅頭”為兒治病以及法國作家小仲馬《茶花女》中的巴黎“名妓”瑪格麗特獨有的“病態(tài)美”皆因他們患有此病。
想要控制疫情肆虐，并有針對性的醫(yī)治，顯然需要找到引起疾病的元兇。19世紀后半葉，涌現(xiàn)出巴斯德（巴氏消毒法和狂犬疫苗的發(fā)現(xiàn)者）、梅契尼科夫（乳酸菌之父和免疫學先驅）和科赫等一大批優(yōu)秀的微生物學家，醫(yī)學病原學也正是在這段時間內迅猛發(fā)展。許多科學家投入到尋找“白色瘟疫”背后元兇這場沒有硝煙的戰(zhàn)斗中，其中一定要提的當屬德國細菌學家科赫。他是病原細菌學的奠基人和開拓者，發(fā)明了利用固體培養(yǎng)基的細菌純培養(yǎng)法，也是第一位成功培養(yǎng)和分離出炭疽桿菌的科學家。在研究“白色瘟疫”過程中，科赫利用“抗酸染色法”才得以讓“隱身”于顯微鏡之下的致病菌現(xiàn)出原形，困擾人類幾個世紀的難題終于被解開：令人聞風喪膽的“白色瘟疫”乃是僅次于艾滋病的第二大傳染病——肺結核，人類對抗結核病的序幕由此揭開，科赫也憑借這一成果榮獲1905年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
圖 3 羅伯特·科赫和抗酸染色下的結核桿菌
早在科赫發(fā)現(xiàn)結核桿菌之前，人們就嘗試過多種方法治療肺結核，但都沒有真正行之有效的方法，當時還一度出現(xiàn)過極其荒謬的治療手段反而加速了結核病人死亡。即使致病菌在1882年被揭開，這一局面也沒有很大改觀，直到上世紀20年代末一個意外的發(fā)現(xiàn)才徹底使得人類在對抗結核病的戰(zhàn)斗中占據(jù)上風。
圖 4 歐洲中世紀的“放血療法”（圖片來源于網絡）
當時一位研究人員發(fā)現(xiàn)結核病人吐出的痰落在土壤上時痰中的結核桿菌竟然被迅速殺死，這件事引起了美國對抗結核病協(xié)會的注意，科學家們意識到可能是土壤中的某種微生物分泌了某種抗菌物質從而殺死了結核桿菌，然而“土壤殺菌”秘密被揭開又是一件極其漫長的征程，也為若干年后錯綜復雜的“歸屬權之爭”埋下伏筆。揭開“土壤殺菌”奧秘的是一位從小就對土壤非常感興趣的科學家——瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman），他也被后人贊譽為“土壤教父（Man of Soil）”。瓦克斯曼本人長期從事土壤放線菌的研究，他堅信一定能從土壤中找到有針對性的用于治療結核病的抗菌素，可篩選土壤中存在的抗菌物質是一項單調而繁瑣的工作，猶如大海撈針也絕非一人之力可以勝任的。
圖 5實驗中的瓦克斯曼教授（圖片來源于網絡）
幸運的是瓦克斯曼獲得了制藥巨頭公司默克（Merck）的資助，他的團隊從1939年開始系統(tǒng)地研究了超過15000多種微生物，也發(fā)現(xiàn)了能殺死包括結核桿菌在內多種細菌的鏈絲菌素，但它對人體毒性過強。1942年，一位年僅22歲的博士生沙茨（Albert Schatz）加入到瓦克斯曼研究團隊，沒過多久他就成功地從灰鏈霉菌中提取到一種全新的抗菌物質（作者注：是否由沙茨成功提取的尚有爭議），瓦克斯曼教授將其命名為鏈霉素并于1944年發(fā)表相關成果，引起了整個科學界的轟動。
圖 6 瓦克斯曼和學生沙茨（圖片來源于網絡）
鏈霉素被發(fā)現(xiàn)的成果發(fā)表后不久，醫(yī)學中心就對其進行了動物和人體試驗，結果非常令人振奮：鏈霉素對抗結核桿菌效果顯著，皮膚、骨、肺、腦膜、關節(jié)等多種形式的結核病都可以被鏈霉素抑制，并且鏈霉素對多種動物沒有毒性。顯然，在當時人們對結核病束手無策的情況下，鏈霉素無疑成了最后的救命稻草。眾所周知，天然產物數(shù)量龐大、類型豐富、化學結構尤其是立體結構復雜，因而天然產物的結構鑒定是天然產物研究過程中最關鍵也是最具挑戰(zhàn)性的環(huán)節(jié)之一。鏈霉素被發(fā)現(xiàn)的年代，核磁共振技術尚不成熟，因此只能依靠現(xiàn)有的化學反應進行官能團衍生、化學降解等方式推斷其結構。當時Merck公司的?？怂梗↘arl August Folkers）博士憑借無與倫比的化學知識儲備很快就確定了鏈霉素的化學結構：鏈霉糖同時連接一個N-甲基葡萄糖胺和一個鏈霉胍，1948年該成果發(fā)表于國際頂級期刊JACS。
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1946年Merck 公司投入350萬美元建立了第一家制造鏈霉素的工廠，隨后又有8家醫(yī)藥企業(yè)開始同時生產鏈霉素，這樣一來鏈霉素迅速大量進入市場，開創(chuàng)了結核病治療的新紀元。值得指出的是，鏈霉素是繼青霉素后第二個生產并應用于臨床的抗生素，它從發(fā)現(xiàn)到實現(xiàn)大規(guī)模生產僅僅用了3年時間，成為新藥研發(fā)歷史上當之無愧的奇跡之一。
鏈霉素的成功生產毫無疑問地為結核病患者帶來生的希望，卻也帶來了另一個意想不到的事情。瓦克斯曼從鏈霉素的生產中獲得了可觀的經濟收益，圍繞這鏈霉素知識產權和收益等問題，已經畢業(yè)的沙茨一紙訴狀將自己的導師瓦克斯曼和羅格斯大學告上法庭，隨后達成庭外和解，羅格斯大學同意將3%的專利收入分給沙茨。可事情遠沒有結束，1952年10月，沙茨要求諾貝爾獎委員會承認其在鏈霉素發(fā)現(xiàn)中所做的貢獻，即他是鏈霉素共同發(fā)現(xiàn)者，然而諾貝爾獎委員會并未采納沙茨的提議，仍將當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎單獨授予了瓦克斯曼教授，完全未提及沙茨。昔日親如父子的師徒二人如今變得形同陌路，沙茨因“攻擊”自己的恩師無法被學術圈接納，找工作維持生計都成為困難之事；瓦克斯曼雖口頭承認沙茨的確是鏈霉素共同發(fā)現(xiàn)者，可當時沙茨并未獲得主流認可，有關他“打壓學生”和“搶占學生成果”之類的不公正評價也時有發(fā)生，圍繞著沙茨與瓦克斯曼教授對鏈霉素的貢獻之爭直到現(xiàn)在都未完全停息。
圖 8 瓦克斯曼教授及其諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（圖片來源www.nobelprize.org）
客觀評價，正是瓦克斯曼教授幾十年如一日矢志不渝地對土壤微生物進行系統(tǒng)研究，才有后續(xù)研究鏈霉素科學而詳細的計劃，也正是沙茨踏實勤勉的工作，克服了重重困難才有了最終鏈霉素的誕生。其實，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)也絕非他們二人之力就能完成的，背后還有著一批又一批我們未能知道姓名的科學工作者的長期積累。
鏈霉素在人類戰(zhàn)勝結核病的歷史上具有里程碑式的意義，盡管后續(xù)研究表明鏈霉素并非對人體完全無毒，不當使用會對聽覺、前庭神經和腎臟產生不良影響，但它顯著的優(yōu)點仍然使其成為治療結核病的主流藥物。受到鏈霉素的啟示，科學家們開發(fā)了一大批和鏈霉素藥理作用相似的抗菌藥物，它們都具有類似的化學結構，統(tǒng)稱為氨基糖苷類藥物（Aminoglycosides），它們都為人類健康事業(yè)做出了巨大貢獻。
圖 9 常見的氨基糖苷類藥物
隨著科學技術的迅猛發(fā)展，其他治療結核病的抗生素和藥物相繼出現(xiàn)，除鏈霉素外，目前用于臨床的一線抗結核藥物有化學合成藥例如異煙肼、吡嗪酰胺、乙醇丁胺和喹諾酮類藥物等，生物藥物則包括利福霉素、卡那霉素、卷曲霉素等，這些藥物各有優(yōu)劣、相互補充，極大提高了結核病的治療效果，昔日不可戰(zhàn)勝的“白色瘟疫”終于被人類征服，結核病也不再成為必死無疑的絕癥，而卡介苗的出現(xiàn)徹底扭轉之前的局面，將結核病從治療轉為預防，堪稱一大進步。研究鏈霉素期間，瓦克斯曼教授將anti和biotic連在一起創(chuàng)造了antibiotic（抗生素）這個詞匯并對其進行了精確定義，此外他還制定了發(fā)現(xiàn)抗生素的系統(tǒng)方法，為包括氯霉素、土霉素、卡那霉素等在內的一大批抗生素的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造了條件，因而毫不夸張地說，抗生素在人類與疾病作斗爭的發(fā)展史上留下了輝煌的一頁。
參考資料
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撰稿人：Geronimo
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