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(-)-vinigrol（1，Fig. 1）是由Hashimoto課題組于1987年從真菌菌株Virgaria nigra F-5408中分離得到的一種獨(dú)特的二萜。在結(jié)構(gòu)上，(-)-vinigrol具有前所未有的高度剛性的十氫萘母核，并且含有八個(gè)連續(xù)的手性中心；其中，1的高張力雙環(huán)[5.3.1]十一烷作為獨(dú)特的橋環(huán)骨架，也存在于萜烯紫杉醇中。此外，(-)-vinigrol顯示出多種生物活性，不僅可以抑制人血小板凝集（IC₅₀=52 nM），還是腫瘤壞死因子（TNF-α）的拮抗劑。 

(-)-vinigrol獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征和藥理活性，引起了合成界的極大興趣。2009年，Baran課題組以Diels-Alder反應(yīng)和Grob碎裂化為關(guān)鍵步驟完成了(-)-vinigrol的首次全合成。2012年，Barriault課題組通過(guò)II型分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)完成了(-)-vinigrol的全合成。2013年，Njardarson課題組以氧化脫芳構(gòu)化和分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)為關(guān)鍵步驟完成了(-)-vinigrol的全合成。最近，羅佗平課題組以跨環(huán)Diels-Alder反應(yīng)為關(guān)鍵步驟完成了(-)-vinigrol的首次不對(duì)稱(chēng)全合成。可以看出，Diels-Alder反應(yīng)是(-)-vinigrol合成策略的關(guān)鍵因素。近日，南方科技大學(xué)李闖創(chuàng)課題組利用II型分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟完成了(-)-vinigrol的不對(duì)稱(chēng)全合成，該成果發(fā)表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.9b08983）。

(-)-vinigrol的逆合成分析（Scheme 1）：(-)-1可以由三環(huán)母核2通過(guò)一系列官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到，而化合物2可以由3或其衍生物通過(guò)縮環(huán)反應(yīng)合成。反過(guò)來(lái)，在C4-C4a位含有張力橋頭雙鍵的橋環(huán)3可以由4通過(guò)II型分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成不對(duì)稱(chēng)合成?；衔?/span>4則可以由5通過(guò)Achmatowicz反應(yīng)合成。最后，化合物5可以由易得的溴化物6和氯代-二氫香芹酮（7）通過(guò)簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化來(lái)制備。 

化合物5的不對(duì)稱(chēng)制備（Scheme 2）：作者用LiHMDS和2-氯乙酰氯（8）處理起始原料7，然后經(jīng)DIBAL-H還原得到得到呋喃9（40%）。3-甲基丁醛經(jīng)不對(duì)稱(chēng)α-羥甲基化，然后進(jìn)行Wittig烯化和溴代得到溴化物6。在CuI催化下，用溴化物6制備的格氏試劑和呋喃9反應(yīng)得到化合物10（94%）。然后，在正丁基鋰作用下在10的呋喃環(huán)α-位進(jìn)行羥甲基化得到5（82%）。在DCM中，VO(acac)₂/TBHP條件下5進(jìn)行氧化重排得到4（92%），即II型分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成反應(yīng)的前體。

2014年，作者開(kāi)發(fā)了II型分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成反應(yīng)，其涉及oxidopyrylium葉立德和簡(jiǎn)單的烯烴（如4b），可以高效、非對(duì)映選擇性地直接構(gòu)建各種高度官能團(tuán)化和具有挑戰(zhàn)性的橋環(huán)骨架（如3）。然而，在雙環(huán)[5.4.1]十二烷或雙環(huán)[5.3.1]十一烷存在額外的C9=C18雙鍵增加了分子的張力。迄今為止，尚無(wú)關(guān)于（a）脂族環(huán)稠合的oxidopyrylium葉立德如4b的分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成反應(yīng)或（b）在天然產(chǎn)物合成中構(gòu)建八元環(huán)的文獻(xiàn)報(bào)道。此外，在3的橋環(huán)結(jié)構(gòu)中，構(gòu)建C8a位手性季碳橋頭中心充滿(mǎn)挑戰(zhàn)性。

經(jīng)過(guò)廣泛的研究（Scheme 2），作者發(fā)現(xiàn)在C8a位含三氟乙氧基的化合物4a是進(jìn)行II型分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成的oxidopyrylium葉立德4b的良好穩(wěn)定前體，其由4經(jīng)Boc₂O保護(hù)，然后在AgSbF₆存在下，用2,2,2-三氟乙醇（TFE）進(jìn)行三氟乙氧基化制備得到（85%）。在優(yōu)化的反應(yīng)條件即氫化奎尼?。?/span>0.2 eq.）催化并加熱下，實(shí)現(xiàn)了4a的II型分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成得到[6-8-7]三環(huán)母核3（10 g，40%），其結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶X-射線(xiàn)衍射確證。這是在[5+2]環(huán)加成中用三氟乙氧基離去基團(tuán)產(chǎn)生oxidopyrylium葉立德的首例報(bào)道。此外，作者開(kāi)發(fā)的II型分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成反應(yīng)不僅可以在3中有效構(gòu)建類(lèi)似紫杉醇的雙環(huán)[5.3.1]十一烷骨架，還可以非對(duì)映選擇性地直接引入之前難以實(shí)現(xiàn)的C8a位氧和C8位甲基。

在得到化合物3后，作者嘗試了通過(guò)縮環(huán)反應(yīng)合成vinigrol的1,5-丁二醇十氫萘骨架（Scheme 3）。最初，作者嘗試進(jìn)行Wolff重排得到11c?？梢灶A(yù)期的是，通過(guò)C3-O鍵的選擇性裂解并在C3位引入重氮基團(tuán)可以得到Wolff重排前體11b。作者篩選了各種條件（如SmI₂、Li/NH₃、Na/NH₃和Li/EtNH₂），均未能實(shí)現(xiàn)C3-O鍵的選擇性裂解。大量實(shí)驗(yàn)表明，二酮13是制備α-酮重氮化合物的良好前體。因此，作者在甲苯中用Wilkinson催化劑/H₂對(duì)C9=C18雙鍵進(jìn)行化學(xué)選擇氫化，然后用BH₃?THF對(duì)烯酮進(jìn)行“一鍋”法不對(duì)稱(chēng)硼氫化氧化得到二醇12（71%，1.2 g）。隨后，在80°C的DMSO中，用IBX 2-碘氧基苯甲酸（2.0 eq.）處理12得到非預(yù)期產(chǎn)物14（30%）、單酮產(chǎn)物S4（30%）、縮環(huán)產(chǎn)物15（10%）和一些未鑒定的副產(chǎn)物。但是，未分離得到預(yù)期產(chǎn)物13。作者認(rèn)為1,5-丁二醇十氫萘母核15可能通過(guò)以下途徑形成（Scheme 4）。在IBX存在及80 ℃條件下，由12生成的二酮13自發(fā)氧化得到C4a-羥基二酮14，其C4a-羥基通過(guò)分子內(nèi)進(jìn)攻位阻較小的羰基得到氧雜環(huán)丁酮14a，再經(jīng)重排得到不穩(wěn)定的β-內(nèi)酯14b，其結(jié)構(gòu)通過(guò)2D-NMR、MS和IR確定。隨后，β-內(nèi)酯自發(fā)脫羧生成烯醇14c，將其進(jìn)行酮-烯醇互變異構(gòu)非對(duì)映選擇性地得到產(chǎn)物15。通過(guò)反應(yīng)條件的進(jìn)一步優(yōu)化，作者確定了最佳反應(yīng)條件：在80 ℃的DMSO中，用IBX（5.0 eq.）處理12，2 h后用NaHCO₃/Na₂S₂O₃淬滅反應(yīng)，可以72%的分離產(chǎn)率得到15（600 mg）。在相似條件下，將分離得到的14或14b進(jìn)一步反應(yīng)分別以高收率得到15。 

值得注意的是，環(huán)狀1-羥基-2,3-二酮是合成α-酮重氮化合物用于Wolff重排的前體，但關(guān)于其直接縮環(huán)的研究鮮有報(bào)道。在某些情況下，這種溫和的反應(yīng)可能是進(jìn)行縮環(huán)的替代方法。

接下來(lái)，作者用SmI₂（2.2 eq.）處理15得到酮2（85%），其經(jīng)LiHDMS和Mander試劑處理后，與PhSeBr進(jìn)行苯基硒化再自發(fā)消除得到烯酮酯16（60%），其結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶X-射線(xiàn)衍射確證。然后，作者嘗試通過(guò)一步完成16中酮羰基和酯基的選擇性不對(duì)稱(chēng)還原得到(-)-1。但是，大量的實(shí)驗(yàn)嘗試均告失敗。然而，在LDA存在下，用DIBAL-H處理16得到C4-epi-vinigrol（17，5%）和化合物18（63%）。最后，作者對(duì)先前的合成步驟稍加修改，通過(guò)18的單線(xiàn)態(tài)氧烯反應(yīng)完成了(-)-1（60%）的不對(duì)稱(chēng)全合成。 

撰稿人：爽爽的朝陽(yáng)