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19世紀(jì)末，一種長(zhǎng)勢(shì)良好的植物作為牧草被美國(guó)政府引進(jìn)，山羊吃了這種牧草后產(chǎn)奶量得到提高，這讓當(dāng)?shù)啬撩裣渤鐾?，可高興的同時(shí)越來(lái)越多的牲畜開(kāi)始出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀，更嚴(yán)重時(shí)則會(huì)導(dǎo)致牲畜死亡，這也讓牧民們憂心忡忡。不久，這種牧草就被“打入冷宮”登上美國(guó)《聯(lián)邦有害雜草名單》，轉(zhuǎn)瞬間成為眾矢之的。

這種牧草名叫山羊豆，雖略顯俗氣，可它還擁有“山羊蕓香”、“法國(guó)紫丁香”和“西班牙紅豆草”這些充滿浪漫氣息的名字。早在中世紀(jì)的歐洲，山羊豆就引起了人們的注意，它的地上部分可用于緩解多尿癥狀，還具有牲畜催乳的作用。那時(shí)的歐洲“黑色瘟疫”肆虐，絕望的病人特別希望這種“神草”可以拯救他們逃離死神，然而將生的希望寄托于一株植物本就是孤注一擲的行為，更何況是一株毒草呢。

山羊豆用于瘟疫治療雖然沒(méi)能成功，可它引起牲畜低血糖的現(xiàn)象引起了人們極大的關(guān)注。其實(shí)，山羊豆具有降血糖的作用并不是在它作為牧草被引入美國(guó)后才發(fā)現(xiàn)的。早在17世紀(jì)，英國(guó)植物學(xué)家兼醫(yī)師卡爾佩珀（Nicholas Culpeper）就曾提出山羊豆具有抗糖尿病的功效，就在山羊豆被列為有害雜草的同時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)山羊豆中含有大量的胍類(lèi)化合物（guanidines），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明胍類(lèi)物質(zhì)具有顯著降血糖功效的同時(shí)還有很強(qiáng)的毒性，其中的山羊豆堿（galegine）能夠劇烈地引起血糖降低，正是導(dǎo)致牲畜死亡的罪魁禍?zhǔn)住?/span>

所謂胍類(lèi)化合物，其實(shí)是一類(lèi)特殊的含氮有機(jī)物，生物體內(nèi)的胍可由瓜氨酸氧化而來(lái)，具有很強(qiáng)的堿性，多數(shù)情況下都以質(zhì)子化的形式存在，它在催化、分子識(shí)別及配位過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。山羊豆堿又名異戊烯胍，本質(zhì)也屬于胍類(lèi)化合物，但毒性相對(duì)較小。藥理研究時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物兔與犬均表現(xiàn)出持續(xù)的血糖降低作用和嚴(yán)重毒副反應(yīng)，盡管后續(xù)許多研究人員試圖改善山羊豆堿的用藥安全性，但整體而言還遠(yuǎn)不能用于臨床治療。

與此同時(shí)，科學(xué)家們并未將目光局限于天然的胍類(lèi)化合物，許多合成的胍類(lèi)物質(zhì)相繼誕生，成為人們尋找安全有效治療糖尿病藥物的新希望。二甲雙胍就在此時(shí)應(yīng)運(yùn)而生，1922年愛(ài)爾蘭化學(xué)家Werner和Bell首先合成出二甲雙胍，數(shù)年后人們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其降糖活性，更讓人們驚喜的是盡管二甲雙胍并未進(jìn)行人體試驗(yàn)，但它在動(dòng)物體內(nèi)并未表現(xiàn)出毒性。

故事講到這里，似乎二甲雙胍被生產(chǎn)成為降糖藥已經(jīng)呼之欲出，可它生不逢時(shí)，那時(shí)恰巧胰島素被發(fā)現(xiàn)并用于臨床，成為當(dāng)時(shí)治療糖尿病的明星藥物，人們?cè)欢燃南Ｍ谝葝u素可以徹底終結(jié)糖尿病。因而，二甲雙胍和其他胍類(lèi)衍生物自然沒(méi)有得到研究者的重視，用“還沒(méi)開(kāi)始就已經(jīng)結(jié)束”來(lái)形容都毫不為過(guò)。

歷史總是那么奇妙，命不該絕的二甲雙胍竟然再次回到人們視野，不過(guò)已是二十年之后。1949年時(shí)，菲律賓醫(yī)生Garcia發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在治療流感的同時(shí)能夠降低患者血糖并且沒(méi)有引起其他不良反應(yīng)。正是這一發(fā)現(xiàn)影響了另一位醫(yī)生也促使二甲雙胍真正獲得重視，法國(guó)糖尿病學(xué)家斯特恩（Sterne）在Garcia的基礎(chǔ)上重新評(píng)估了過(guò)去幾十年基于胍類(lèi)物質(zhì)的降糖研究，最終確定二甲雙胍的毒性最低，并且具有良好的降糖效果。

1957年，斯特恩還專(zhuān)門(mén)為二甲雙胍取了一個(gè)有趣的名字“Glucophage”意為“噬葡萄糖者”，中文譯作“格華止”并沿用至今，同年二甲雙胍便開(kāi)始作為胰島素的替代藥物在法國(guó)上市用于2型糖尿?。?/span>T2DM）的治療，1958年和1972年又先后獲批在英國(guó)和加拿大上市。

沉寂數(shù)十載的二甲雙胍終于迎來(lái)屬于自己的春天，成功進(jìn)入大眾視野，并有望成為阿司匹林那樣的“天使藥丸”（“天使藥丸”阿司匹林的前世今生）。然而，二甲雙胍依然時(shí)運(yùn)不佳，再次受到打擊排擠，這次的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手竟是自家兄弟——苯乙雙胍和丁雙胍。

就在二甲雙胍進(jìn)入市場(chǎng)的當(dāng)年，苯乙雙胍和丁雙胍就被報(bào)道同樣具有很好的降糖作用，后續(xù)實(shí)驗(yàn)更是表明苯乙雙胍的降糖效果要優(yōu)于二甲雙胍，美國(guó)汽巴-嘉基（Ciba-Geigy）公司趁機(jī)以商品名DBI將苯乙雙胍推入市場(chǎng)，一舉成為雙胍類(lèi)降糖藥的“老大”。不久，丁雙胍也在德國(guó)成功上市。彼時(shí)，二甲雙胍才剛剛進(jìn)入法國(guó)市場(chǎng)，在整個(gè)歐洲市場(chǎng)的占額還很小，加上降糖效果比不上苯乙雙胍，可憐的二甲雙胍再次遭到冷遇。

“人無(wú)千日好，花無(wú)百日紅”，風(fēng)靡一時(shí)的苯乙雙胍也有跌落神壇之日。1968年，有研究表明苯乙雙胍可增加心血管疾病的病死率，隨后它導(dǎo)致乳酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)也被美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。1973年起，苯乙雙胍的銷(xiāo)量開(kāi)始減少并于1978年底在美國(guó)退市，與此同時(shí)，歐洲大部分市場(chǎng)也暫停了苯乙雙胍和丁雙胍的銷(xiāo)售。

按常理，這本該是二甲雙胍東山再起的絕佳時(shí)機(jī)，可人們從沒(méi)忘記二甲雙胍也是雙胍類(lèi)物質(zhì)的事實(shí)，因而它也受到“牽連”，再次陷入艱難處境之中，直到一場(chǎng)科學(xué)思維的變革才擊破人們對(duì)二甲雙胍的深深偏見(jiàn)——循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM）。

所謂循證醫(yī)學(xué)，它主張決策和政策皆應(yīng)盡可能根據(jù)證據(jù)，而非單單依據(jù)從業(yè)人員、專(zhuān)家或管理者的信念，盡管這一概念在20世紀(jì)90年代才正式提出，但是一些長(zhǎng)時(shí)間、大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照的大型臨床研究早就已經(jīng)開(kāi)始，其標(biāo)志事件就是糖尿病研究史上具有里程碑意義的“英國(guó)前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）計(jì)劃”。

這項(xiàng)計(jì)劃由牛津大學(xué)Turner教授與Holman教授主持，從1976年開(kāi)始設(shè)計(jì)籌備直到1997年結(jié)束，共歷時(shí)20余年，迄今仍是耗時(shí)最長(zhǎng)的一次醫(yī)學(xué)研究。1998年研究報(bào)告發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》，報(bào)告充分肯定了二甲雙胍的降血糖作用同時(shí)還證實(shí)了它在保護(hù)心血管方面的作用，這一報(bào)告極大推動(dòng)了二甲雙胍成為治療T2DM的一線藥物。而在此之前，還要提到另一位英國(guó)醫(yī)生西姆沃斯（Harold Himsworth），他提出的糖尿病現(xiàn)代分型成為國(guó)際共識(shí)，人們也認(rèn)識(shí)到2型糖尿病屬于非胰島素依賴(lài)型，二甲雙胍對(duì)此類(lèi)疾病效果優(yōu)異。

推動(dòng)二甲雙胍成為治療T2DM一線藥物的科學(xué)家（左起：Holman、Turner和Himsworth）

否極泰來(lái)，浮浮沉沉的二甲雙胍終于被“正名”迎來(lái)屬于自己的春天，并且平步青云迅速登上頂峰。1994年，經(jīng)FDA批準(zhǔn)，二甲雙胍進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，并由知名藥企百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）生產(chǎn)正式在美國(guó)上市。2005年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）建議將二甲雙胍作為2型糖尿病的初始降糖藥物。2011年，二甲雙胍被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物清單。

如今，二甲雙胍已成為全世界處方量最大的口服降糖藥，每年市場(chǎng)銷(xiāo)量都在增加，稱(chēng)之為“神藥”毫不為過(guò)。上市六十余載后，二甲雙胍的作用機(jī)制和更多的藥理功效仍在研究和開(kāi)發(fā)之中，其中較早被注意到的是其對(duì)心血管的保護(hù)作用。此外，二甲雙胍的抗腫瘤作用、治療多囊卵巢綜合征作用、治療甲狀腺疾病作用、神經(jīng)保護(hù)作用等也相繼被報(bào)道并取得一定進(jìn)展。

 近年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)二甲雙胍終端市場(chǎng)（數(shù)據(jù)來(lái)源于米內(nèi)網(wǎng)）

雖然二甲雙胍不是直接來(lái)源于自然界的天然產(chǎn)物，但它離不開(kāi)人們對(duì)天然產(chǎn)物山羊豆堿的研究積累和長(zhǎng)期關(guān)注。天然產(chǎn)物來(lái)源廣泛、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，蘊(yùn)藏著豐富的活性與多樣的藥用可能。作為大自然對(duì)人類(lèi)的無(wú)私饋贈(zèng)，直到今天，天然產(chǎn)物仍然是發(fā)現(xiàn)治療重大疾病的藥物或重要先導(dǎo)化合物的主要來(lái)源，隨著多學(xué)科的相互滲透與交叉，尤其是天然產(chǎn)物研究與分子生物學(xué)的結(jié)合日益緊密，天然藥物開(kāi)發(fā)迎來(lái)了一個(gè)新的黃金時(shí)期，相信未來(lái)會(huì)有更多的藥物被發(fā)現(xiàn)，為人類(lèi)健康事業(yè)做出貢獻(xiàn)，二甲雙胍也定會(huì)在未來(lái)煥發(fā)新的活力。

撰稿人：Geronimo